苯并咪唑并嘧啶酮与苯并咪唑并嘧啶硫酮的通用可持续合成方法

《Journal of Catalysis》：General and sustainable synthesis of benzoimidazopyrimidinones and?thiones

　　

N-杂环化合物在化学与生命科学中具有重要地位，其可持续合成方法备受关注。研究人员报道了一种3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮与硫酮的合成新方法。该研究采用连续三组分反应策略，以廉价易得的邻苯二胺、3-氨基丙-1-醇以及1,1'-羰基二咪唑（CDI）或1,1'-硫代羰基二咪唑（TCDI）为原料，在明确结构的3d金属催化剂——锰钳形配合物（Mn pincer complex）介导下完成转化，反应过程中释放氢气。所有合成的苯并咪唑并嘧啶酮与硫酮衍生物均为首次报道。

论文解读

研究背景与意义

N-杂环化合物是药物化学与材料科学的核心骨架，其中3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮与硫酮具有重要的药用潜力，但传统合成路线存在显著局限。现有方法主要依赖由氨基酸与邻苯二胺（PDA）经多步反应制备的2-β-氨基乙基苯并咪唑（ABI）作为关键中间体，步骤繁琐且底物适用范围窄。鉴于此，Felix Leowsky-Künstler、Torsten Irrgang及Rhett Kempe等研究人员致力于开发一种原子经济性更高、更可持续的合成策略，旨在利用廉价金属催化实现该类骨架的直接构建。

关键技术方法

研究人员设计了一套一锅法连续反应体系。首先，利用锰钳形配合物（Mn pincer complex）催化氨基醇的脱氢反应，原位生成氨基醛；随后该中间体与邻苯二胺发生缩合与环化，释放出氢气并形成关键的ABI中间体；最后，加入CDI或TCDI作为C1源，通过碱介导的环化反应构建最终产物。该技术路线的核心在于利用非贵金属锰催化剂的高效脱氢活性，避免了传统方法中预官能团化的底物需求。

研究结果

2.1 反应条件优化

研究人员以PDA与3-氨基-2,2-二甲基-丙醇的反应为模型，系统筛选了催化剂种类与配体结构。结果表明，PN₅P钳形配体稳定的Mn(I)配合物（[Mn-II]）表现出最优催化活性，而钴配合物无活性，PN₃P配体因缺乏钾离子结合位点导致活性显著降低。碱的种类对反应至关重要，KO^tBu因钾离子尺寸适中、易于在电荷补偿步骤中解离而成为最佳选择。优化后的条件为：3 mol% [Mn-II]，200 mol% KO^tBu，1.2当量氨基醇，在110 °C的1,4-二氧六环溶剂中反应21小时，随后加入1.25当量CDI继续反应2小时。

2.2 底物拓展

在确立的最优条件下，研究人员考察了反应的普适性。对于氨基醇组分的考察显示，无论是带有脂肪族取代基（如异丙基、环己基）还是芳香族取代基（如对甲苯基、吡啶基）的底物均能顺利兼容，并以中等至优异的收率（42%-95%）得到目标产物。值得注意的是，对于卤素取代的氨基醇，采用100 °C反应18小时的温和条件可有效抑制脱卤副反应。此外，研究人员成功实现了克级规模放大实验。当拓展至邻苯二胺组分时，3-位单取代的PDA表现出优异的区域选择性，专一性地生成6-位取代产物；而4-位单取代的PDA则因对称性破坏产生了位置异构体混合物。

2.3 机理研究

通过控制实验，研究人员分离并表征了关键中间体ABI，证实了其原位生成路径。提出的机理涉及Mn催化剂催化的氨基醇脱氢生成氨基醛，后者与PDA缩合后经第二次脱氢芳构化形成ABI。随后，ABI与CDI/TCDI发生亲核加成与环化，释放出两当量的咪唑，最终形成目标杂环骨架。气相色谱分析证实了反应过程中氢气的释放，验证了脱氢路径的正确性。

结论总结

研究人员成功开发了一种通用的、可持续的一锅法三组分合成策略，用于构建取代的3,4-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮与硫酮。该方法利用丰富的锰催化剂，以简单易得的原料出发，通过释放氢气实现C-N键的构建。所有报道的产物均为首次合成，这一成果不仅丰富了杂环化合物的库容，也为含氮杂环的绿色合成提供了重要的理论依据与实践参考。