卡塔尔住院患者胶体霉素(colistin)所致急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)的发病率、危险因素及因果关系评价：一项多中心回顾性研究

《Journal of Infection and Public Health》：Incidence, Risk Factors and Causality Assessment for Colistin-Induced Acute Kidney Injury among Hospitalized Patients in the State of Qatar: A Multicenter Retrospective Study

　　

目的：采用危险-损伤-衰竭-肾功能丧失-终末期肾病(Risk Injury Failure, Loss and End-stage renal disease, RIFLE)标准评价静脉用胶体霉素(colistin)所致急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)的发病率、因果关系及其相关危险因素。方法：本研究为回顾性队列研究，纳入2016–2023年卡塔尔国接受静脉胶体霉素治疗的患者，采用Naranjo不良药物反应概率量表进行因果关系评价。结果：共纳入186例患者，第14天胶体霉素诱导AKI发病率为23.7%，AKI中位(四分位距)发生时间为5.0(7.0)天；发生AKI的患者中6例(12.8%)于30天内接受肾脏替代治疗(Renal Replacement Therapy, RRT)。Naranjo因果关系评价显示大多数病例(80.9%)为"可能(possible)"胶体霉素致AKI(Naranjo评分1–4分)。每次胶体霉素给药剂量(校正比值比[Adjusted Odds Ratio, AOR]: 2.286, 95%置信区间[Confidence Interval, CI]: 1.246–4.194, p = 0.008)及脓毒症/感染性休克(sepsis/septic shock)(AOR: 2.380, 95% CI: 1.005–5.635, p = 0.049)是胶体霉素致AKI的独立危险因素。结论：约四分之一接受胶体霉素治疗的患者会发生AKI，其中部分患者需在30天内行肾脏替代治疗；建议加强患者密切监测并推行个体化精准用药以降低AKI风险。

《Journal of Infection and Public Health》刊载论文解读——卡塔尔住院患者胶体霉素致急性肾损伤的多中心回顾性研究

一、研究背景与立项依据

多重耐药革兰阴性杆菌（Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacilli, CRGNB），包括耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（Carbapenem-Resifierant Acinetobacter baumannii, CRAB）、耐碳青霉烯肠杆菌目（Carbapenem-Resistant Enterobacterales, CRE）及耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA），在全球范围内造成严峻的院内感染负担。由于可选治疗药物有限，胶体霉素（colistin，多黏菌素E）作为"最后一线(last-resort)"抗菌药物仍被广泛用于CRGNB感染的治疗，但其显著的肾毒性——即胶体霉素诱导急性肾损伤（colistin-induced Acute Kidney Injury, colistin-induced AKI）——限制了其安全应用。既往报道的胶体霉素致AKI发生率差异较大（26.7%～51.9%），且不同地区诊断标准（RIFLE vs KDIGO）、人群基线特征不同导致结果难以横向比较。更为重要的是，此前多数研究未对胶体霉素与AKI之间进行规范的因果关系评价（Causality Assessment），易造成AKI发生率的高估（如将脓毒症本身所致AKI错误归因于胶体霉素）。卡塔尔国内尚无针对胶体霉素致AKI发病率、危险因素及因果关系的系统性报道，因此研究人员（Akasheh DS等，College of Pharmacy, Qatar University）开展此项多中心回顾性队列研究，旨在采用RIFLE标准诊断AKI，并以Naranjo不良药物反应概率量表明确胶体霉素与AKI的因果关联强度，同时分析独立危险因素，为临床安全用药提供依据。

二、主要研究方法概述

研究人员采用回顾性队列设计，提取2016年1月1日至2023年10月31日卡塔尔6家急症医院（Hamad General Hospital、Al Wakra Hospital、Hazm Mebareek General Hospital、Rumailah Hospital、Cuban Hospital、Al-Khor Hospital）电子病历中接受静脉胶体霉素≥48小时的成年住院患者。排除基线已存在AKI、胶体霉素启用后24～48小时内死亡、临床及实验室资料不完整、启动胶体霉素前已行肾脏替代治疗者，最终纳入186例。主要结局为按RIFLE标准判定的胶体霉素致AKI；因果关系采用Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale评定（评分＜0=可疑doubtful，1–4=可能possible，5–8= probable可能probable，＞9=肯定definite）；次要结局含30天全因死亡率、30天内启动肾脏替代治疗（Renal Replacement Therapy, RRT）及AKI缓解情况。统计分析采用SPSS软件，计量资料经Kolmogorov-Smirnov正态性检验后以均数±标准差或中位数（四分位距[IQR]）描述，分类变量以频数和百分比描述；单因素及多因素Logistic回归筛选独立危险因素，组间死亡率比较采用Pearson χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

Demographic and clinical characteristics（人口学及临床特征）

研究人员共纳入186例，中位年龄44.5岁（IQR 26），男性占76.3%；98.9%因感染接受治疗，最常见感染部位为肺炎/呼吸道感染（33.9%）、尿路感染/前列腺炎（22.0%）。66.7%伴至少一种合并症（糖尿病34.4%、高血压29.6%）。33.3%存在脓毒症/感染性休克，37.1%入住重症监护室（Intensive Care Unit, ICU）。

Microbiology culture information（微生物培养结果）

分离率最高的革兰阴性杆菌依次为铜绿假单胞菌（50.5%）、肺炎克雷伯菌（17.2%）、大肠埃希菌（13.4%）及鲍曼不动杆菌（7.5%），其中包含碳青霉烯耐药株。

Colistin and concurrent antibiotics prescribed for the patients（胶体霉素及合并用药）

胶体霉素单次给药剂量范围100万～500万单位（IU），中位（IQR）单次剂量2.0（1.0）百万单位，中位每日累积剂量6.0（3.0）百万单位，中位疗程10.0（8.0）天；58.1%每8小时给药一次。合并使用最频繁的抗菌药物为美罗培南（38.6%）、替加环素（9.8%）。22.6%联用利尿剂，30.6%联用非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs），18.8%使用血管活性药/正性肌力药（vasopressor/inotrope support）。

Baseline laboratory information（基线实验室指标）

约13%基线血肌酐升高；80.6%基线低白蛋白血症，80.1%贫血；26.9%低钠血症，10.2%低钾血症。

Clinical outcomes（临床结局）

第14天胶体霉素致AKI发生率为23.7%（47/186），全程胶体霉素治疗期间AKI发生率为25.3%；AKI中位发生时间5.0（IQR 7.0）天。按RIFLE分级：Injury级（44.7%）＞Risk级（36.2%）＞Failure级（19.1%）。AKI患者中12.8%（6例）30天内启动RRT；63.8%的AKI患者停药后肾功能恢复至基线或改善。总30天全因死亡率10.8%，AKI组（14.9%）高于非AKI组（9.4%），但差异无统计学意义（P＝0.279）。

Acute Kidney Injury Causality Assessment using the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale（Naranjo量表因果关系评价）

所有47例AKI均发生于胶体霉素用药后；93.6%存在其他可致AKI因素（合并肾毒性药物、脓毒症/感染性休克等）。Naranjo总分3～8分，其中评分1–4分（可能possible）占80.9%（38例），评分5–8分（ probable可能probable）占19.1%（9例），无非可疑（doubtful）或肯定（definite）病例。

Risk factors for colistin-induced AKI——Simple logistic regression analysis（单因素Logistic回归）

单因素分析显示：存在合并症（OR 2.237, 95%CI 1.027–4.875, P＝0.043）、糖尿病（OR 2.011, 95%CI 1.021–3.963, P＝0.043）、脓毒症/感染性休克（OR 2.948, 95%CI 1.478–5.882, P＝0.002）、胶体霉素单次给药剂量（OR 2.036, 95%CI 1.444–2.871, P＜0.001）、每日累积剂量（OR 1.257, 95%CI 1.073–1.473, P＝0.005）及使用血管活性药/正性肌力药（OR 2.364, 95%CI 1.085–5.150, P＝0.030）与AKI风险增加相关。

Risk factors for colistin-induced AKI——Multiple logistic regression analysis（多因素Logistic回归）

多因素分析校正混杂因素后，独立危险因素为：胶体霉素单次给药剂量（AOR 2.286, 95%CI 1.246–4.194, P＝0.008）及脓毒症/感染性休克（AOR 2.380, 95%CI 1.005–5.635, P＝0.049）。

四、讨论与结论总结

讨论部分研究人员指出，本研究中23.7%的14天AKI发生率低于部分中东邻国报道（44.9%～51.6%），主要差异源于本研究采用RIFLE而非KDIGO标准诊断AKI（KDIGO敏感性更高），也与入选人群的基线病情、合并肾毒性药物使用情况不同有关。AKI中位发生时间为用药后第5天，与前人报道一致，提示临床应在用药最初3～5天强化肾功能监测。值得注意的是，脓毒症/感染性休克本身是AKI的重要诱因（约2/3脓毒症患者出现AKI），因此未进行因果关系校正的粗发生率会高估胶体霉素的直接肾毒性——本研究引入Naranjo量表后发现80.9%归为"可能(possible)"而非"肯定(probable/definite)"，印证了这一点。胶体霉素单次给药剂量越大、患者处于脓毒症/感染性休克状态时AKI风险显著升高，与既有文献相符。尽管多数胶体霉素致AKI可逆，但文献提示部分可进展为慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD），故仍需通过治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）、合理剂量调整及早期识别高危人群来降低风险。本研究局限在于回顾性设计可能存在信息偏倚及未控制所有混杂因素，且因新型抗生素（ceftazidime-avibactam等）在卡塔尔的应用使胶体霉素使用减少，样本量受限。

结论（翻译自原文Conclusion）：

约四分之一接受胶体霉素治疗的患者在用药开始后5天内发生AKI，其中部分患者需在30天内接受肾脏替代治疗。大多数胶体霉素致AKI按Naranjo因果关系评价量表归类为"可能(possible)"。胶体霉素给药剂量及脓毒症/感染性休克是胶体霉素致AKI的独立危险因素。建议对患者进行密切监测并探索精准医学手段以最小化胶体霉素致AKI风险。