《British Journal of Cancer》：Efficacy and safety of a novel oral anti-vasculogenic mimicry agent, CVM-1118, in advanced well-differentiated neuroendocrine tumors: a Phase IIa trial
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背景：高血管化的神经内分泌肿瘤（NETs）是Foslinanib（CVM-1118）的适靶对象，该药通过破坏血管生成拟态（VM）并经肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）通路诱导细胞凋亡。研究人员评估了CVM-1118在晚期NETs中的疗效与安全性。方法：入
背景：高血管化的神经内分泌肿瘤（NETs）是Foslinanib（CVM-1118）的适靶对象，该药通过破坏血管生成拟态（VM）并经肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）通路诱导细胞凋亡。研究人员评估了CVM-1118在晚期NETs中的疗效与安全性。方法：入组患者为1-2级、高分化肺、胃肠道或胰腺NETs，对一种或多种标准治疗耐药或不耐受且6个月内疾病进展者，接受CVM-1118（200-300 mg口服，每日两次）治疗，28天为一周期。主要终点为无进展生存期（PFS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性。结果：43例入组参与者中，35例可进行疗效评估；大多数为2级胰腺（63%）或胃肠道（34%）NETs，既往接受过两线治疗。中位PFS为10.5个月（95%置信区间[CI]，5.6-22.3）。ORR为3%，DCR为77%，中位OS未达到（95% CI，23.8-未达到）。全分析集（N=43）的敏感性分析显示PFS估计值与主要分析基本一致（中位8.4个月）；既往接受过依维莫司、舒尼替尼或肽受体放射性核素治疗（PRRT）的患者（N=22；中位8.3个月）显示出相似结果。治疗相关不良事件发生率为44%，多为1-2级，未发生严重事件。结论：CVM-1118在晚期NETs中显示出良好的疗效和安全性。
神经内分泌肿瘤（NETs)是起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤，常发生于胃肠道(GI)、胰腺和肺部。当前针对高分化1/2级NETs的治疗策略包括：一线抗增殖治疗药物生长抑素类似物(SSAs)，可延缓肿瘤进展；靶向治疗药物如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂依维莫司和酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼；在多线治疗中显示出疗效的肽受体放射性核素治疗(PRRT)；以及化疗等。然而，NETs具有高度血管化特征，血管内皮生长因子(VEGF)过表达具有重要的预后价值。尽管舒尼替尼和卡博替尼等抗血管生成药物已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于胰腺NETs(pNET)，但抗血管生成信号在疾病进展过程中常减弱，肿瘤可通过血管生成拟态(VM)——即肿瘤细胞形成的、不依赖内皮细胞的通道——维持灌注，这凸显了肿瘤异质性和治疗耐药性的问题，亟需新的治疗策略。
肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(TRAP1)是一种线粒体伴侣蛋白，参与代谢重编程、抗凋亡和转移调控，在pNET组织中过表达。TRAP1抑制可开放线粒体通透性转换孔，激活caspase-3/9介导的凋亡，并调节琥珀酸脱氢酶以稳定缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)——血管生成和VM的关键调控因子。Foslinanib(CVM-1118)是一种多靶点抗癌药物，可抑制TRAP1、诱导凋亡、抑制增殖并破坏VM网络，通过Nodal信号通路减少促血管生成因子表达并损害VM网络形成。临床前研究显示，CVM-1118在NET体外和体内模型中均表现出抗肿瘤活性：在胰腺(QGP-1)和支气管(NCI-H727)NET细胞系中，72小时孵育的半数抑制浓度(IC
50)分别为34 nM和145 nM，较依维莫司或舒尼替尼低约两个数量级；在异种移植瘤小鼠中，连续给药28天可使肿瘤缩小30-40%。两项I期研究(CVM-001和CVM-002)的早期临床经验表明CVM-1118具有可接受的安全性特征，药物相关不良事件主要为可控的胃肠道症状。
基于上述背景，研究人员开展了CVM-005研究，旨在评估CVM-1118在晚期NETs患者中的疗效和安全性。该研究为一项开放标签、单臂、多中心、前瞻性IIa期临床试验，在台湾8个临床中心进行。入组标准为：组织学或细胞学确诊的不可切除和/或转移性、高分化、低级别至中级别（WHO 1-2级）胰腺、GI或肺NETs，对一种或多种标准治疗耐药或不耐受；年龄≥20岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0-2分；入组前6个月内有影像学记录的疾病进展；实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版定义的可测量病灶；以及足够的器官功能。
符合条件者接受口服CVM-1118胶囊200 mg每日两次(BID)，28天为一周期。若患者耐受200 mg BID剂量至少两个周期且无不可耐受毒性（定义为任何CVM-1118相关GI毒性>1级或非GI毒性>2级），可将剂量增至300 mg BID。出现不良事件(AEs)时，允许以50 mg为减量单位调整剂量，最多允许两次减量。允许同时使用生长抑素类似物(SSAs)，但要求SSAs剂量在研究入组前≥3个月保持稳定且期间发生疾病进展。
肿瘤反应每12周按RECIST 1.1版评估。安全性通过AEs、实验室值、体格检查、生命体征、体重和心电图评估。治疗持续至影像学记录的疾病进展、死亡、不可耐受毒性或撤回知情同意。末次给药后，每3个月进行一次生存随访，最长2年或直至开始后续治疗，以先发生者为准。
主要终点PFS采用Kaplan-Meier法估计，定义为从首次给药至疾病进展或死亡的时间。次要终点包括客观缓解率（完全缓解[CR]或部分缓解[PR]患者的百分比）、疾病控制率（CR、PR或疾病稳定[SD]患者的百分比）、缓解持续时间、至进展时间（首次给药至疾病进展的时间）和总生存期（首次给药至死亡的时间）。基于舒尼替尼和依维莫司的关键研究（FDA批准用于pNET和GI NETs)，假设安慰剂组中位PFS为5.5个月，设定CVM-1118治疗组目标中位PFS为8个月。预计48个月招募期和最少12个月治疗期，需要33例患者以达到80%统计效能和5% I类错误率。
主要疗效分析在方案预先规定的疗效可评估人群中进行，定义为接受至少一次药物剂量且具有至少一次基线后肿瘤评估的参与者。为评估主要结果的稳健性，在全分析集中进行支持性敏感性分析，包括所有入组参与者。
2018年12月15日至2023年9月22日，55例患者接受筛选，43例符合所有入组标准并入组。35例完成至少一次基线后肿瘤评估的参与者构成疗效可评估人群用于主要疗效分析。疗效可评估人群中位年龄58岁（范围：36-76岁），21例（60%）为男性。大多数为2级肿瘤（77%）、ECOG体能状态评分0分（94%）、非功能性肿瘤（54%），原发肿瘤位于胰腺（63%）或GI道（34%）。中位既往系统治疗数为2线，包括SSAs（86%）、依维莫司（40%）、舒尼替尼（37%）、化疗（37%）和PRRT（3%）。
在中位随访19.8个月（范围：2.6-53.3个月）时，疗效可评估人群的中位PFS为10.5个月（95% CI，5.6-22.3个月）。6个月和12个月PFS率分别为68%和39%。中位至进展时间为10.5个月。全分析集（N=43）的后验敏感性分析显示中位PFS为8.4个月（95% CI，5.6-13.9个月），尽管纳入了8例因各种原因早期终止治疗的参与者，两个分析人群的中位PFS估计值均超过方案预设的8个月目标PFS，且显示出一致的方向性趋势。疗效可评估人群中，2例死亡（5.7%），33例（94.3%）在数据截止时删失。中位OS未达到（95% CI，23.8个月至未达到）。全分析集分析同样未达到中位OS（95% CI，22.8个月至未达到）。
在22例既往至少接受过依维莫司、舒尼替尼或Lu-177 dotatate治疗的患者中，中位PFS为8.3个月（95% CI，3.8-11.1个月）。按原发肿瘤部位进行的亚组分析显示，pNETs（N=22）中位PFS为8.4个月（95% CI，5.6-11.1个月），GI或肺NETs（N=13）中位PFS为22.4个月（95% CI，2.9-25.2个月）。15例（43%）同时使用SSA的参与者中，观察到更长的中位PFS为22.4个月（95% CI，5.6个月至未达到）。
根据RECIST 1.1版，1例pNET患者达到PR，肿瘤缩小≥83%，包括两个靶病灶之一的完全缓解。该缓解持续≥27个月，稿件准备时治疗仍在进行中。26例（74%）SD，8例（23%）疾病进展。ORR和DCR分别为3%和77%。全分析集支持性分析中，将无基线后肿瘤评估的参与者归类为无应答者时，ORR为2.3%。
安全性在全分析集43例接受至少一次CVM-1118剂量的参与者中评估。临床截止日时，40例（95%）已终止治疗。主要终止原因为：影像学疾病进展22例（51%），与研究药物无关的AEs 3例（7%，包括1例[2%]导致死亡），治疗相关AEs 2例（5%），因方案规定的>14天治疗延迟导致退出2例（5%），研究者判断的临床疾病进展1例（2%），以及撤回知情同意9例（21%，包括6例[14%]因接受其他治疗、2例[5%]因身体状况恶化、1例[2%]因患者决定）。
治疗相关不良事件(TRAEs)发生于19例（44%）参与者，6例为3级，1例为4级；无5级TRAEs报告。最常见的≥3级TRAEs（发生率≥5%）为贫血（7%）、中性粒细胞计数降低（5%）和丙氨酸氨基转移酶升高（5%）。因TRAEs导致剂量减低发生于6例（14%）参与者（5例从200 mg BID减至150 mg BID，1例从200 mg BID减至100 mg BID）。2例（5%）参与者最终因特定TRAEs终止治疗：3级贫血和4级中性粒细胞计数降低。
13例剂量增至300 mg BID的参与者中，TRAEs发生于3例（2例2级腹泻和1例3级贫血）；均在剂量减低后缓解。无剂量递增期间的停药事件。总体研究人群中未观察到实验室参数或其他安全性评估的临床相关异常。中位治疗持续时间为5.8个月（范围：6天至53个月）。
讨论部分指出，尽管治疗取得了进展，但过去十年NETs的新靶点仍未出现，亟需超越受体酪氨酸激酶、mTOR和生长抑素受体的治疗策略。鉴于NETs的血管生物学特征和VM的存在，TRAP1靶向药物CVM-1118可能为抑制肿瘤生长和VM形成提供机制。在该II期CVM-005研究中，晚期高分化1/2级NETs患者对一种或多种既往标准治疗耐药或不耐受且入组前6个月内有疾病进展，接受口服CVM-1118初始剂量200 mg BID治疗。主要终点达成，疗效可评估人群中位PFS为10.5个月，超过预设的8个月疗效目标。
为评估该结果的稳健性，在全分析集（纳入所有入组参与者，无论是否有基线后肿瘤评估）中进行敏感性分析，中位PFS为8.4个月，显示尽管纳入因非治疗相关原因早期终止的参与者，仍表现出一致的治疗效应。Kaplan-Meier生存曲线在疗效可评估人群和全分析集中显示相似的总体模式，支持主要PFS结果的可靠性。重要的是，客观缓解率受这些早期终止的影响极小，进一步强化了疗效信号的一致性。
为在背景下解读这些发现，研究者将该结果与NETs历史III期试验进行了描述性比较，后者中位PFS在通常更早线患者中范围为11-11.4个月。该后线、单臂研究中观察到的中位PFS为10.5个月，提示具有临床意义的活性。此类跨试验比较应谨慎解读，因患者选择、既往治疗和评估计划存在差异。
探索性亚组分析进一步支持观察到的疗效信号。在22例既往至少接受过一种FDA批准药物（依维莫司、舒尼替尼或Lu-177-dotatate）治疗的患者中，中位PFS为8.3个月，达到预设目标。同时使用SSA与数值上更长的PFS相关，这与既往文献一致，但此趋势可能反映基线差异（既往治疗线数较少）而非药理学相互作用。类似地，尽管GI NETs较pNET显示出更长中位PFS，差异无统计学意义，可能反映GI NETs更有利的预后。 Nonetheless，CVM-1118的有利PFS趋势在不同肿瘤分级中均观察到，提示跨肿瘤分级的一致探索性疗效信号。
CVM-1118总体耐受性良好。TRAEs发生率为44%，其中81%为1-2级；21%需要减量；无治疗相关严重AEs或5级AEs报告。与已批准药物（舒尼替尼、依维莫司、卡博替尼）的已发表经验相比，CVM-1118的AE和减量率在描述性上较低，但需注意跨试验比较的固有局限性。总体而言，可控的耐受性最小化了剂量修改并支持治疗连续性。
研究存在若干局限性，包括单臂设计、样本量较小、既往治疗异质性以及因非治疗相关终止导致的基线后肿瘤评估缺失。尽管如此，跨分析人群的敏感性分析产生一致的疗效趋势，且良好的耐受性特征支持进一步的临床评估。综上所述，这些发现为CVM-1118在后线NETs中的抗肿瘤活性提供了初步证据，具有良好的安全性特征。但鉴于单臂设计和既往治疗异质性，需要对照研究以进一步表征其获益-风险特征并明确其在不同NET亚组中的作用。
研究结论为：CVM-1118在既往治疗进展后的晚期高分化1/2级NETs患者中显示出治疗潜力，具有临床意义的疾病控制证据和可控的安全性特征。这些发现支持在确证性对照试验中进一步评估CVM-1118。
