破坏MCL1/BOK跨膜相互作用作为诱导肿瘤细胞死亡的新策略

《Cell Death & Disease》：Disruption of MCL1/BOK transmembrane interaction as a novel strategy to induce cell death in tumours

　　

摘要

MCL1是一种抗凋亡的BCL-2家族成员，在多种肿瘤类型中常常过度表达，且与不良预后相关；然而，在临床试验中，通过靶向其细胞质结构域以释放促凋亡因子的方法因存在心脏毒性而受到限制。在本研究中，我们描述了一种通过化学手段破坏MCL1/BOK跨膜相互作用的方法，该方法能够在不影响3D心肌细胞存活的情况下诱导肿瘤细胞死亡。分子动力学模拟和基于LUV的检测结果表明，MBoIN179能够破坏跨膜二聚化，从而恢复被MCL1抑制的BOK孔道形成。在细胞中，干扰MCL1/BOK跨膜相互作用促使BOK从内质网重新定位到线粒体，在2D和3D乳腺癌模型中启动依赖BOK的细胞死亡程序，进而降低体内肿瘤的生长和转移程度。对患者肿瘤微阵列的分析进一步表明，BOK在恶性程度较高的乳腺癌亚型中过度表达，且与不良预后相关。这些发现共同表明，MCL1/BOK跨膜相互作用是一种具有肿瘤选择性的脆弱点，可被利用来促进具有心脏安全性的抗肿瘤反应，从而凸显出跨膜相互作用作为潜在的分子靶点的重要性。