小分子介导的Notch信号转导激活

《Cell Death & Disease》：Small molecule-mediated activation of Notch signal transduction

　　

摘要

Notch信号通路在调控细胞分化、干细胞维持以及肿瘤发生过程中起着关键作用。虽然已有几种Notch抑制剂被开发出来，但有效的中小分子激活剂却十分稀缺。在此，我们发现了一种能够强效激活Notch信号通路的中小分子，它在多种人类细胞系以及Danio rerio胚胎中均能显著上调Notch靶基因的表达。从机制上来看，该化合物通过NOTCH3基因位点内的隐蔽内部启动子来诱导活化后的NOTCH3蛋白的表达。当NOTCH3基因或典型的Notch转录因子RBPJ被基因敲除后，Notch信号的激活会显著减弱。此外，我们还发现该化合物能够抑制呼吸链的复合体I，这一过程会导致细胞质中的Ca²⁺浓度上升，而钙离子浓度对于NOTCH3的激活至关重要。在功能层面，这种Notch信号激活剂能够促使急性髓系白血病（AML）细胞进入细胞周期停滞状态，并促进其向终末分化阶段发展。这些研究结果表明，该中小分子可作为调节Notch信号通路的强大工具，有望用于治疗对Notch信号通路敏感的恶性肿瘤。