替拉帕沙明能增强具有缺氧条件下同源重组能力的非小细胞肺癌对PARP抑制剂的敏感性

《Cell Death Discovery》：Tirapazamine sensitises hypoxic homologous recombination-proficient NSCLC to PARP inhibition

　　

摘要

PARP抑制剂在同源重组缺陷型肿瘤中具有临床疗效，但在同源重组功能正常的癌症中的应用仍较为有限。虽然缺氧会抑制同源重组，但由于内源性DNA损伤不足，仅靠这种抑制作用并不足以使癌细胞对PARP抑制剂产生敏感反应。我们推测，引入一种缺氧条件下才能产生的DNA损伤源或许能够提升PARP抑制剂的疗效。本研究显示，缺氧激活的前药替拉帕扎明与PARP抑制剂塔拉佐帕里布联合使用，可在同源重组功能正常的非小细胞肺癌细胞中引发细胞毒性，且在缺氧条件下效果更为显著。从机制上看，这种协同作用是由于DNA双链断裂和复制应激的增加所导致的。这些损伤在正常氧分压下大多可以修复，但在缺氧环境中则会持续存在。在由同源重组功能正常的非小细胞肺癌细胞系构成的缺氧球体模型中，替拉帕扎明与塔拉佐帕里布的联合使用显著抑制了球体的生长。在皮下移植模型中，该组合同样能抑制高度缺氧的A549和CORL105模型中的肿瘤生长，而在缺氧程度较低的Calu-3和H3122肿瘤模型中则几乎无效。这项研究强调了以缺氧为靶点的DNA损伤剂的潜力，有望将PARP抑制剂的用途扩展到同源重组功能正常的癌症，并证明了缺氧能够增强这种联合疗法的疗效。