一种WEEV 6K病毒孔蛋白可激活MLKL依赖性的坏死性凋亡，从而引发炎症损伤

《Cell Death Discovery》：A WEEV 6K viroporin activates MLKL-dependent necroptosis to drive inflammatory injury

　　

摘要

神经嗜性阿尔法病毒感染的特点是神经元损伤和持续的神经炎症，但尚未明确将膜功能紊乱与宿主炎症损伤联系起来的病毒决定因素。本研究显示，西方马脑炎病毒（WEEV）的6K蛋白作为一种位于内质网的病毒孔道蛋白，具有稳定的单通道活性，并能允许多种阳离子通过。与其作为离子通道的功能一致，6K蛋白的表达会扰乱细胞内的钙离子平衡，进而导致细胞损伤。从机制上来看，6K蛋白主要引发由MLKL介导的坏死性凋亡，这说明程序性坏死信号通路是6K蛋白导致损伤的主要途径。重要的是，通过基因删除或药物抑制MLKL，可以显著减轻6K蛋白引发的细胞损伤和炎症反应，这表明MLKL的活性是病毒孔道蛋白诱导宿主损伤过程中可调控的关键环节。我们还发现HYH09-D4是一种具有保护作用的小分子，它能够抑制MLKL的激活，从而减少6K蛋白表达所带来的组织损伤。综上所述，这些研究结果将WEEV的6K蛋白定义为一种面向宿主的病毒孔道蛋白，它通过引起离子平衡失调进而引发MLKL依赖性的坏死性凋亡，同时也提示针对MLKL可能是一种有效策略，可用于缓解由编码6K蛋白的阿尔法病毒所引起的宿主损伤。