评估1%替巴尼布林(tirbanibulin 1%)软膏治疗免疫抑制患者光化性角化病(actinic keratoses, AK)疗效与安全性的单中心前瞻性观察研究：ESTIMATE研究

《JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft》：A single-center prospective observational study evaluating the efficacy and safety of tirbanibulin 1% in actinic keratoses in immunosuppressed patients: the ESTIMATE study

　　

摘要：背景——光化性角化病(AK)是鳞状细胞癌(SCC)的常见前驱病变，在器官移植受者(OTR)等免疫抑制患者中风险显著升高。患者与方法——本项前瞻性、单中心、单臂观察研究纳入40例OTR，对其面部及头皮OlsenⅠ~Ⅱ级AK局部外用1% tirbanibulin软膏，每日1次，连续5 d。基线(T0)记录人口学特征、临床史、AK面积严重程度指数(AKASI)及AK个数；第8天(T1)评估局部皮肤反应(LSR)；约第60天(T2)再次评估AKASI及AK个数以评价疗效。结果——所有患者均出现轻至中度LSR（主要为红斑和脱屑），均自发消退且无需干预。至T2，平均AKASI由2.64降至1.03，平均AK个数由6.65降至2.78，差异均有统计学意义(p<0.001)。52.5%患者达到≥75%清除，42.5%达完全清除。未发生严重不良事件或治疗中断。结论——本研究表明tirbanibulin 1%软膏用于OTR的AK治疗安全、耐受良好且有效，可满足该高危人群的重要临床需求。

《JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft》发表的ESTIMATE研究解读：

研究背景：光化性角化病(actinic keratosis, AK)是慢性紫外线暴露引起的表皮增生性病变，为角化细胞恶性肿瘤——主要是鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)的前驱病变。器官移植受者(organ transplant recipient, OTR)因长期免疫抑制，AK发病率高且常呈多发性，进展为侵袭性SCC的风险显著增加，且AK自发消退率低，因此对OTR开展AK的区域癌化(field cancerization)治疗尤为必要。目前虽有多种AK局部治疗手段（冷冻、5-氟尿嘧啶<5-fluorouracil, 5-FU>、咪喹莫特、双氯芬酸、光动力疗法等），但缺乏在免疫抑制人群中使用替巴尼布林(tirbanibulin)——一种通过抑制微管聚合及Src激酶通路诱导增殖细胞凋亡的新型抗增殖药物——的循证数据。为此，研究人员开展此项前瞻性单中心观察研究，以明确tirbanibulin 1%软膏在OTR面部及头皮AK治疗中的疗效与安全性，结果为该高危人群提供了新的可行治疗选项。

主要关键技术方法：研究设计为前瞻性、单中心、单臂观察性研究，样本队列为意大利Novara大学医院皮肤科OTR门诊连续招募的40例器官移植受者（肾移植为主），经临床及皮肤镜确诊面部或头皮OlsenⅠ~Ⅱ级非肥厚性AK并需行区域癌化治疗。基线(T0)采集人口学与临床资料、既往皮肤肿瘤史、免疫抑制方案、AKASI评分及AK计数；受试者每日晚间外用单剂量tirbanibulin 1%软膏于靶区，留置约8 h后洗去，连续5 d，期间禁用其他局部AK治疗。第8天(T1)采用半定量4分法评估局部皮肤反应(local skin reaction, LSR)总评分（0~18分）；约第60天(T2)复查临床体征、AKASI评分及AK计数，计算≥75%部分清除率（主要终点）及100%完全清除率（次要终点）。采用描述性统计、配对t检验及95%置信区间进行数据分析。

研究结果：

研究人群(Study population)：共纳入40例OTR（男30例，75%），平均年龄69.6岁，87.5%为肾移植受者，大多为FitzpatrickⅢ型皮肤（72.5%），70%有非黑素瘤皮肤癌(non?melanoma skin cancer, NMSC)既往史（主要为基底细胞癌和SCC），90%曾有AK病史且多接受过冷冻等治疗，无人曾用过tirbanibulin。基线下72.5%仅面部有AK，5%仅头皮，22.5%两部位均有；平均AKASI 2.64，平均AK数6.65。

替巴尼布林治疗(Tirbanibulin treatment)：T1时所有患者均出现LSR，以轻中度红斑和脱屑最常见，无水肿或水疱/脓疱，平均LSR评分4分（范围1~9），面与头皮间无质/量差异，均自发消退无需处理，T2未见治疗区色素异常或瘢痕，无全身不良事件、无治疗中断。T2时平均AKASI降至1.03（p<0.0001），平均AK数降至2.78（p<0.0001）；各分区（头皮、额、左面、右面）AKASI均较基线显著下降。21例(52.5%；95% CI 37%~68%)达≥75%清除，17例(42.5%；95% CI 27%~58%)达100%完全清除。

讨论(Discussion)：与免疫健全人群Ⅲ期试验（完全清除率约49%，≥75%清除率约72%）相比，OTR中tirbanibulin的清除率略低，但这符合免疫抑制人群AK治疗反应偏弱的已知特点。其LSR谱与严重程度（均值4分，轻中度红斑与脱屑为主）与免疫健全者一致，提示tirbanibulin在OTR中同样耐受良好。尽管样本量有限且随访期较短（约60 d），本研究首次在相对系统的OTR专病队列中证实tirbanibulin 1%软膏用于面部及头皮OlsenⅠ~Ⅱ级AK可获得有意义的临床清除效果且安全性可接受，为器官移植受者的AK区域癌化治疗增添了新的循证依据。短疗程（5 d）与轻度局部反应有助于提升此类需长期随访人群的治疗依从性。未来尚需更大样本及更长随访研究进一步验证远期复发率与再治疗策略。

结论(Conclusions)：This study demonstrates that tirbanibulin is a safe, well?tolerated, and effective option for AK management in OTRs, addressing a critical need in this high?risk population.（本研究表明tirbanibulin是OTR中AK治疗的一种安全、耐受良好且有效的选择，满足了这一高危人群的关键临床需求。）