《Molecular Psychiatry》：Opposite molecular sex correlations in tauopathy paralleled by motor and cognitive efficacy of davunetide in women
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进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）是一种致命的 tau 蛋白病（tauopathy），目前存在未满足的医疗需求。达文奈肽（davunetide）是一种靶向 tau 蛋白病的药物，此前已在 PSP 中进行过
进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）是一种致命的 tau 蛋白病（tauopathy），目前存在未满足的医疗需求。达文奈肽（davunetide）是一种靶向 tau 蛋白病的药物，此前已在 PSP 中进行过测试，当按性别分层分析时，提示在女性中具有疗效。本研究利用纵向数据（52 周）并首次采用美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）推荐的 10 项 PSP 评定量表（PSP Rating Scale, PSPRS-10）与 28 项 PSPRS（主要终点）进行比较，评估了达文奈肽的疗效。研究人员使用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）分析了时间、性别和治疗相关效应，包括 FDA 推荐的重复测量混合模型（Mixed Models for Repeated Measures, MMRM）。认知评估采用重复性神经心理状态测验总评（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS）。个体层面的临床分析突出了 10 项 PSPRS 选定项目的影响，并揭示了在考虑时间、性别和治疗交互作用时，女性存在显著的治疗效应偏向（P = 0.0005）。运动测量结果尤为突出。RBANS 分析显示女性在总原始分、字母-数字序列和语言评分方面有显著改善。将脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）磷酸化 Tau/Tau 与功能结局相关联分析，发现 p-Tau/Tau 比值与抓握/模仿/利用行为（评估 PSPRS-28 中的不自主行为）存在显著相关性。该相关性在女性（r = 0.77; P = 0.006）和男性（r = -0.62; P = 0.075）之间方向相反，性别差异显示 P = 0.0002。语言方面获得了类似结果。在预测最终 PSPRS 评分（第 52 周）时，针对所有临床测量指标，研究人员发现了一种明确的女性-治疗特异性结局重要性模式，凸显了主要终点 Schwab and England 日常生活活动量表（Schwab and England Activity of Daily Living, SEADL）的重要性，并强调了以达文奈肽为 leading compound 开展性别特异性医学研究的必要性。
**研究背景与问题**
tau 蛋白病（tauopathy）是一类以 Tau 蛋白异常聚集为特征的神经退行性疾病，进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）作为其中一种致命的纯 4R tau 蛋白病，目前缺乏有效的药物治疗手段，存在巨大的未满足医疗需求。值得注意的是，既往临床研究广泛忽视了男女性别之间存在的先天性分子差异，这些差异可能强烈影响临床结局。虽然阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等更常见的 tau 蛋白病中女性患者患病率显著更高已逐渐受到关注，但像 PSP 这样的罕见纯 tau 蛋白病在性别差异方面研究甚少。动物研究强烈提示纯 tau 蛋白病存在性别特异性，而临床研究领域对此关注不足。此前，达文奈肽（davunetide）作为一种靶向 tau 蛋白病的研究性药物已在 PSP 中进行过测试，但原始分析未按性别分层，未能显示出整体疗效。研究人员的前期再分析提示，按性别分离后达奈肽在女性中可能具有疗效，因此迫切需要采用更精确的评估工具和统计方法进一步验证这一发现，并深入探讨其分子机制和临床意义。
**研究开展与主要结论**
本研究利用一项 52 周的 II/III 期随机双盲安慰剂对照试验的纵向数据，首次采用美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）推荐的 10 项 PSP 评定量表（PSP Rating Scale-10, PSPRS-10）作为主要评估工具，与原始的 28 项 PSPRS 进行对比分析。研究人员通过线性混合效应模型（linear mixed-effects models）和重复测量混合模型（Mixed Models for Repeated Measures, MMRM）分析时间、性别和治疗的三向交互作用，同时评估认知功能（采用重复性神经心理状态测验总评, Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS）、日常生活能力（Schwab and England 日常生活活动量表, SEADL）以及脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物与临床结局的相关性。研究得出核心结论：达文奈肽在女性 PSP 患者中具有显著的运动和认知保护疗效，而在男性中未观察到类似效果；CSF 中磷酸化 Tau/Tau（p-Tau/Tau）比值与功能结局的相关性在男女之间方向相反；预测疾病进展时存在明确的性别-治疗特异性模式。该研究发表于《Molecular Psychiatry》，为 tau 蛋白病的性别特异性精准治疗提供了重要证据，强调了在临床研究中将性别作为关键分层因素的必要性，并为达文奈肽作为女性 PSP 患者领先化合物的临床开发铺平了道路。
**主要技术方法**
本研究使用了多项关键统计和分析技术：重复测量混合模型（MMRM）用于分析 PSPRS 纵向数据；广义线性混合模型（generalized linear mixed model, GLMM）进行性别-治疗-时间交互作用的泊松回归分析；广义线性模型（generalized linear model）结合变量重要性投影（variable importance projection, VIP）包进行基线预测因子重要性评估；以及基于皮尔逊相关系数（Pearson correlation）的 CSF 生物标志物与临床结局相关性分析。样本来源于原始临床试验 NCT01110720 的 313 名参与者，其中女性亚组用于 MMRM 分析的样本量范围为 46-60 人（各时间点）；CSF 生物标志物分析包含 11 名女性和 13 名男性。统计分析使用 R 软件（版本 4.2.1）及其相应软件包完成，并采用 GraphPad Prism 10.2.3 进行补充分析。
**研究结果**
**PSPRS 个体评估提示功能退化和女性特异性保护**：为迈向精准医学，研究人员首先在个体层面比较了 6 周和 52 周时性别/药物效应。热图可视化显示 52 周治疗期间整体疾病进展，达文奈肽治疗女性组的恶化程度较轻。PSPRS-10 项目的影响大于被排除的 PSPRS-28 项目，使用刀叉（P < 0.005）、颈部强直或肌张力障碍具有显著性，姿势稳定性接近显著（P = 0.058）。
**PSPRS-10 显示女性达文奈肽保护显著**：对汇总 PSPRS-10 的 MMRM 分析显示，达文奈肽治疗女性相对于男性 PSPRS-10 显著降低（连续时间模型：P = 0.002）。第 52 周时，男女评分趋势各自显著且以性别依赖性方式显著分歧（P < 0.05）。性别-治疗交互作用随时间变化经 GLMM 判定为显著（P = 0.0005）。PSPRS-28 分析显示类似显著性（P < 0.05），GLMM 显示性别-治疗交互作用时间显著性为 P = 0.000018。个别项目分析中，尿失禁（未被纳入 PSPRS-10）显著（P = 0.0016）。
**SEADL、CGIC 和脑室容积**：SEADL 评分重新评估显示，达奈肽治疗女性的脑室容积增长最小，GLMM 进一步提升了先前发表结果的时间点：性别：治疗交互作用显著性（P = 0.005）。第 39 周即出现显著性别差异（P = 0.007），第 52 周疗效持续。临床总体印象变化量表（Clinical Global Impression of Change, CGIC）显示时间点 52：性别女性：治疗达文奈肽的显著性为 P = 0.025。脑室容积的性别×治疗交互作用接近显著（P = 0.055）。
**探索性终点 RBANS 和执行功能评分的性别特异性疗效**：语言（P = 0.036）、总原始分（P = 0.018）和字母-数字序列（P = 0.02）在达文奈肽治疗女性中显示显著改善，男性中未观察到此类差异。GLMM 交互项时间点：性别：治疗显示原始 RBANS（P = 0.0002）和语言评分（P = 0.0003）、以及 PSPRS-28 的延髓和步态中线域（P < 0.05）显著。
**Tau 分子靶点显示抓握/模仿/利用行为和语言方面相反的性别相关性**：CSF 生物标志物与所有研究结局的相关性分析揭示，女性在 18 种不同测量中有 11 种显著相关，男性仅 2 种。尤为重要的是，p-Tau/Tau 比值与抓握/模仿/利用行为的相关性在女性为 r = 0.77（P = 0.006），男性为 r = -0.62（P = 0.075），性别差异 P = 0.0002。语言方面获得类似结果。女性中 Tau 病理增加与语言恶化和抓握行为恶化正相关，而男性中方向相反。
**结局重要性的性别和治疗特异性模式**：预测第 52 周 PSPRS 最终评分时，达文奈肽治疗女性中 SEADL 评分（P = 0.007）和临床相关 PSP 域（步态-中线、肢体运动、延髓功能及总体 PSPRS）成为最具影响力的变量；而安慰剂女性中认知和总体测量更重要。男性中达文奈肽未将重要性转移至 PSP 特异性运动域。
**讨论总结与研究结论**
本研究讨论部分深入阐述了 tau 蛋白病性别特异性研究的理论基础和临床意义。研究人员首先指出，随着 FDA 倾向于采用新近开发的 PSPRS-10 评估 PSP 临床疗效，本研究的 post-hoc 分析利用最先进的统计评估揭示了在考虑时间、性别和治疗交互作用时高度显著的治疗效应偏向女性（P = 0.0005）。当前结果与近期数据强烈一致，即语言障碍与 PSP-Richardson 综合征更快的进展相关，同时突出了男女差异——达文奈肽仅在女性中有效提高语言能力，且语言恶化仅与女性中的 pTau 及 pTau/Tau 显著相关。进一步的 CSF pTau/Tau 与 PSPRS-28 项目结局相关联分析揭示了女性与抓握/模仿/利用行为最显著的相关性。在预测最终 PSPRS 评分（第 52 周）时，研究人员展示了显著的女性-治疗特异性结局重要性模式，强烈强调了以达文奈肽为领先化合物开展性别特异性医学研究的必要性。
讨论进一步将发现置于更广泛的神经退行性疾病背景中。PSP 作为罕见、侵袭性的神经退行性脑疾病，常与帕金森病（Parkinson's disease, PD）混淆。鉴于达文奈肽是活性依赖性神经保护蛋白（activity-dependent neuroprotective protein, ADNP）的活性位点，研究人员引入了一项近期发现揭示 ADNP 作为 PD 风险基因的研究，该发现在 ADNP 的锌指结构域（包含达文奈肽位点）中发现了显著的 PD 关联。从遗传学角度，H1 单倍型在 PSP 中最普遍，也与 PD 和 AD 相关，但程度较低，不同基因特异性地影响每种疾病。
研究人员深入探讨了性别差异的神经生物学基础。X 染色体被强调为理解神经退行性性别差异的关键因素，与认知衰老相关。雌性小鼠中母源 X 染色体的偏向性激活可能使雌性对认知下降更易感，也可能使其对治疗更敏感。研究进一步指出，除染色体因素外，绝经期激素治疗对神经退变也有显著影响，显然区分了性别。一项 2025 年的文章揭示了 Tau 沉积的性别差异取决于动脉粥样硬化的严重程度。
针对 PSP 中性别差异的争议，研究人员详细比对分析了不同研究的结果。Baba 等人（2006）未发现 PSP 性别差异，但样本量较小；而 Mahale 等人（2022）的更大样本研究发现男性发病年龄显著大于女性，病程也更长。Park 等人（2018）发现雌激素替代治疗使 PSP 风险减半（比值比 = 0.52；95% 置信区间 = 0.30-0.92；P = 0.03）。Mahale 的进一步发现支持本研究结果：女性从发病到核心 PSP 疾病里程碑（包括延髓功能）的时间更短，从发病到重度认知障碍的时间也更短。Takamatsu 和 Aiba（2021）揭示了女性 PSP 患者比男性有更大的肌肉量减少。
讨论还涵盖了性别差异的新兴机制证据。首先，衰老显示性别偏倚的染色质可及性。其次，PSP 脑中肌动蛋白丝蛋白-A（filamin-A）水平增加通过肌动蛋白丝相互作用增强 Tau 磷酸化和不溶性，这进一步与雄激素调节的核功能相互作用，暗示性激素参与疾病调节。再者，持续蛋白应答（unfolded protein response, UPR）在 PSP 病变脑区被激活，遗传证据表明这种激活增加 PSP 风险而非保护性，而 UPR 受雄激素调节并与肌肉萎缩相关。
研究人员将上述发现与最新动物实验结果整合：ADNP 基因组编辑小鼠表现出性别依赖的发育、发声和步态障碍，以及雄性加重的 tau 蛋白病，伴随结构和功能层面的突触功能障碍，其底层机制涉及完全不同于雌性的海马雄性-雌性基因调控。仅雄性而非雌性中，UPR 因 ADNP 突变而失调，并通过达文奈肽治疗修复。鉴于激活的 UPR 可能构成 PSP 风险，这种性别二态性，加上性别差异的疾病进展/症状相关性和性别依赖的药物生物利用度/代谢，可能部分解释女性中的疗效和男性中缺乏疗效（或潜在抑制效应）。
此外，讨论引用了 rTg4510 tau 蛋白病小鼠模型的研究：雌性显示显著更高水平的过度磷酸化 Tau，并伴随更严重的行为损害。同一模型中，研究人员发现雄性小鼠早期 ADNP 表达增加，提示可能的内源性 ADNP 保护作用，这可能部分解释达文奈肽治疗男性中观察到的基线 SEADL 变化相关性和潜在过量效应。
基于上述发现，研究人员明确建议了未来性别分层试验的路线图：在统计分析计划层面实施性别分层试验；基于当前研究和既往前驱 AD 研究（每日两次 15 mg 达文奈肽显著改善认知功能），进行女性富集的性别分层剂量优化；纵向评估认知变化，重点关注 PSPRS-10 中的独立日常活动、姿势稳定性、延髓/语言功能，并与 SEADL 结局相关联；纳入 Tau、pTau、神经丝轻链（neurofilament light chain, NFL）、磷酸化神经丝重链（phosphorylated neurofilament heavy chain, pNFH）和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）等生物标志物；考虑光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）作为非侵入性测量手段；并进行药代动力学研究以确定生物利用度和比较男女性别特征。
研究结论部分明确指出：既往临床试验缺乏有效的药物干预和失败，凸显了开展专门研究和治疗开发的紧迫性。研究人员强调需要采用本研究阐述的结局测量方法，同时分离性别并展示性别依赖的显著疗效，如达文奈肽在女性中的疗效，以实现更同质的队列，致力于精准医学。这一结论为 tau 蛋白病的性别特异性治疗策略确立了明确方向，并为达文奈肽在女性 PSP 患者中的临床开发提供了坚实的理论和数据基础。
