《Developmental Neurobiology》：From Behavioral and Sleep Disturbances to Genetic Diagnosis: Smith–Magenis Syndrome and the Importance of the Diagnostic Pathway
Smith-Magenis综合征（Smith-Magenis syndrome, SMS）是一种由17p11.2区域微缺失或视黄酸诱导1（retinoic acid-induced 1, RAI1)基因致病性变异所致的罕见多系统遗传性疾病，其特征包括发育迟缓、特殊颅面部特征、行为失调以及睡眠-觉醒节律倒转。由于早期临床表现常缺乏特异性，诊断往往被延误，患者可能因行为问题首次就诊于儿童精神科。研究人员报告一例5岁女童，因多动、严重昼夜睡眠障碍伴反复夜间觉醒、自伤行为、感觉寻求行为及发育迟缓转诊。全面的精神科、发育评估、神经系统检查、体格检查及遗传学评估发现该患儿存在17p11.2微缺失，累及RAI1及毛囊素（folliculin, FLCN)基因。SMS诊断得以确认，FLCN的受累提示存在额外的潜在长期医学风险。该病例强调，对于表现为严重行为失调和睡眠问题的儿童，应考虑遗传病因学可能，并凸显了综合性遗传评估在指导诊断、管理和长期随访中的关键作用。
Smith-Magenis综合征（Smith-Magenis syndrome, SMS）是一种罕见的复杂遗传性疾病，由17p11.2区域微缺失或视黄酸诱导1（retinoic acid-induced 1,
RAI1)基因致病性变异所致，估计患病率约为1/15,000至1/25,000。该综合征常见的临床表现包括多动、冲动、自伤行为、感觉寻求倾向、睡眠障碍以及可能与其他神经发育障碍相似的重复性刻板行为。几乎所有受累个体均存在昼夜节律倒转，加重了睡眠和行为问题。
由于SMS的早期表现最初可能类似于注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）或单纯性发育迟缓，且完整的综合征表型可能随时间逐渐显现，因此诊断常被延误，直至获得基因学确诊。儿童可能因此首先因多动、睡眠障碍、自伤行为或发育问题就诊于儿童精神科，而非怀疑存在潜在遗传综合征。早期识别具有重要的临床意义，因为延迟诊断可能推迟适当的多学科监测、睡眠与行为问题的针对性管理以及针对家庭的遗传咨询。对于存在较大范围17p11.2缺失的患者，邻近基因如
FLCN的受累也可能具有临床意义，特别是关于Birt-Hogg-Dubé综合征相关表现的长期监测。本研究报告一例5岁女童，因多动、严重睡眠障碍和自伤行为就诊，后经全面临床及遗传学评估确诊为SMS。
该研究为一例5岁女童的病例报告，研究人员从患儿因其家庭签署知情同意书。评估采用多学科方法，包括依据《精神疾病诊断与统计手册第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）标准的详细精神科检查；采用安卡拉发育筛查量表（Ankara Developmental Screening Inventory, ADSI）进行发育筛查，该量表是土耳其广泛使用的标准化照护者报告式发育筛查工具，用于评估语言-认知、精细运动、粗大运动以及社会自理等发育领域；神经系统评估包括颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）；聚焦畸形特征的体格检查；以及心脏病学和骨科学会诊。
针对病因学调查，研究人员采集外周静脉血样本进行染色体分析和分子核型分析。常规核型分析结果为46,XX，分析的分裂中期细胞中未检测到数目或明显的结构性染色体异常。使用QIAamp DNA Blood Mini Kit（Qiagen公司，瑞士巴塞尔）从外周血中提取基因组DNA。分子核型分析采用Infinium Global Screening Array Cyto（GSA-Cyto）微阵列芯片进行。
数据分析采用BlueFuse Multi 4.5软件，结合PubMed、OMIM、基因组变异数据库（Database of Genomic Variants, DGV）和DECIPHER等最新数据库。拷贝数变异（copy number variation, CNV）分析中，群体频率数据通过基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database, gnomAD）和DGV进行评估。为识别具有相似结构变异的个体、确定结构变异所涵盖的基因区域以及这些区域之间的基因组距离，研究人员使用了DECIPHER数据库。变异分类依据美国医学遗传学与基因组学学院（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG, 2015）和英国临床基因组科学协会（Association for Clinical Genomic Science, ACGS, 2019）发布的变异解读指南进行。
结果显示，该5岁女童因多动、明显睡眠不规律、自咬、以头撞墙、持续将物品放入口中以及夜间摘除尿布玩弄粪便等症状，由其母亲带至儿童精神科门诊。据其母亲陈述，家人首次对其发育产生担忧约在2岁时，当时患儿尚未独立行走且语言发育迟缓。家人随后于儿科神经科就诊。发育史显示，患儿2岁时说出首个单词，4岁时在物理治疗支持下实现独立行走，5岁时形成两词组合，但表达性语言仍有限且难以理解。如厕训练尚未完成，每周接受一次特殊教育服务。孕期经过顺利，定期产前随访，足月自然阴道分娩。
家人还报告睡眠障碍约在3岁时变得尤为突出，并随时间进行性加重。据照护者描述，患儿通常在凌晨02:00至03:00之间觉醒且无法再次入睡；白天则有两次短暂睡眠发作，每次持续约1小时。行为问题包括多动、自伤行为和对同伴的攻击性，在学龄前期也变得突出；但 Caregiver 回忆无法可靠确定确切的发病年龄。对同伴的攻击性描述为行为失调和挫折不耐受背景下的表现，但照护者病史无法可靠区分冲动性、感觉相关性或无诱因发作。据报道，她曾因对同伴的攻击性行为被拒绝进入特殊教育学校。
精神科检查时，患儿表现平静，仪容整洁。眼神接触和共同注意尚可。呼名时有反应，相互性社会互动未见明显损害。能遵循简单言语指令，使用桌上放置的蜡笔涂鸦。注意力持续时间短，活动水平超出其年龄和发育状态的预期。检查中观察到刻板性自我拥抱行为和重复的头部侧转运动。自我拥抱行为被认为是支持SMS怀疑的具有临床相关性的诊断线索。其声音低沉嘶哑，发出短促话语；言语仅母亲能够理解。
体格检查显示综合征性面部表型，特征为三角脸、粗糙面容、突出的眶上嵴、长睑裂、长睫毛、鼻翼突出、短人中以及帐篷样上唇。还注意到轻度短指畸形。ADSI发育评估显示总体发育水平相当于35个月；语言-认知发育年龄32个月；精细运动发育年龄36个月；粗大运动发育年龄45个月；社会技能-自理发育年龄27个月。家族史显示无父母近亲结婚，无类似患病亲属。
患儿曾因先天性肌张力和发育迟缓在儿科神经科随访。颅脑MRI显示大池增大，心脏病学评估发现继发孔型房间隔缺损。骨科评估记录下肢弯曲，需要手术规划和随访。根据DSM-5标准，她符合轻度认知发育迟缓、ADHD和睡眠障碍的诊断阈值。
初始管理包括睡眠卫生建议和睡眠行为策略，如建立一致的睡前常规和减少夜间环境刺激。随后启动阿立哌唑2 mg/日以处理严重行为失调和相关睡眠障碍，并建议门诊随访。鉴于提示综合征性疾病的一系列发现，将其转诊至医学遗传科进一步评估。由于报告对高强度听觉刺激的选择性反应，计划进行正式的听力学评估。
约1年后，患儿返回门诊。其母亲报告推荐的门诊随访未坚持。据照护者报告，阿立哌唑2 mg/日使用不规律，后未经医疗咨询自行停药。无客观药房续方或依从性数据。睡眠障碍和自伤行为持续存在。
此前要求的遗传学分析结果已出。常规核型分析显示正常女性核型（46,XX）。染色体微阵列分析显示17p11.2区域存在约3.7 Mb的杂合缺失。该区域包含
RAI1基因。根据OMIM，涉及该区域的缺失与SMS表型相关。检测到的变异在健康人群研究中未见报道。经综述当前文献和数据库分析后，该变异被归类为"致病性"CNV。缺失还累及
FLCN基因，后者与Birt-Hogg-Dubé综合征相关。研究人员建议对家庭进行父母携带者检测，以确定该突变是否为新生突变。
由于持续的夜间觉醒和昼夜节律 disturbances，启动睡前褪黑素3 mg治疗。然而，褪黑素单药治疗反应不足，随后加用低剂量利培酮口服液0.25 mg/日。未进行正式的多导睡眠图睡眠研究或活动描记法评估；睡眠障碍基于照护者报告进行临床评估。据照护者报告，褪黑素联合利培酮治疗与睡眠调节和行为症状的明显改善相关。由于随访不规律和回顾性照护者报告，无法可靠确定治疗启动后的改善时间。总体临床表现与SMS一致，特征为轻度认知发育迟缓、ADHD、严重行为失调、昼夜节律紊乱、感觉寻求行为和言语障碍。
在讨论部分，研究人员指出在许多SMS患者中，行为症状在早期临床表现中占主导地位，可能导致在潜在遗传综合征被识别前先行转诊至精神科。本病例凸显了区分SMS与原发性精神科或神经发育障碍的诊断挑战。尽管患儿就诊时年龄已可临床识别SMS，但初始表现相对非特异性且随时间逐渐演变。多动、发育迟缓、自伤和严重睡眠障碍最初被认为属于更广泛的神经发育框架。然而，从早期发育关注到日益突出的昼夜睡眠障碍和行为失调的进展，与SMS描述的行为轨迹大体一致。特征性行为表现、畸形特征、昼夜睡眠-觉醒障碍和多系统受累的共存，因此促使进行遗传学评估，结果揭示涉及
RAI1和
FLCN的17p11.2缺失。该发现不仅确认了SMS的诊断，还提示了与
FLCN受累相关的长期监测需求。由此可见，该病例的诊断轨迹反映了SMS的临床复杂性，并强调对于表现为行为失调、发育迟缓和严重睡眠障碍的儿童，应考虑综合征性病因学可能。
SMS的神经学表现包括婴儿期肌张力低下、反射减弱、全面发育迟缓、周围神经病变表现、中枢神经系统结构性变异和癫痫发作。本例中观察到的先天性肌张力低下和明显运动迟缓与该疾病已确立的神经学谱系一致。随访期间发现的大池增大是既往SMS报告中已有报道的中枢神经系统非特异性结构变异。尽管本例未观察到癫痫发作，但SMS中癫痫和亚临床脑电图异常的已记录关联强调了持续神经学监测的重要性。
SMS的一个定义性特征是其独特的行为表型，包括倒转的昼夜节律、严重睡眠-觉醒失调、自伤行为、感觉寻求倾向、冲动性和综合征特异性刻板行为。本例中明显的夜间觉醒和睡眠结构碎片化，与SMS中已有充分记录的黑素分泌异常一致。行为方面，重复运动刻板行为伴随自伤的存在尤为值得关注。观察到的重复头部侧转运动和特征性自我拥抱行为，与相对特异地描述于SMS的刻板运动模式一致。自我拥抱行为在文献中被强调为独特的行为标志物，在临床实践中可作为有价值的诊断线索。
突出的口腔感觉寻求行为——表现为持续将物品放入口中——可能反映了潜在的感觉运动整合和调节困难。感觉处理和感觉寻求特征的改变在SMS中经常被报道，可能加剧自伤行为和适应功能损害。患儿有限、嘶哑且依赖照护者的言语可理解性，与SMS言语-语言表型一致，其特征为表达性语言发育迟缓和持续构音困难。总体而言，本例中行为和神经发育特征的组合清楚地 exemplifies SMS的原型行为表型。
SMS是一种影响生长、肌肉骨骼发育、耳鼻咽喉结构、视力、心血管完整性和免疫功能的多系统疾病。听力损失和听觉过敏是最常见的报告特征。喉部和腭咽部异常常导致低沉、嘶哑和闷哑的音质。尽管由于中耳感染无法完成正式听力学评估，但患儿对高强度听觉刺激的选择性反应和特征性音质与既往描述的SMS耳鼻咽喉表现一致。眼部表现可能包括斜视、进行性近视和虹膜异常。周围神经病变相关的下肢畸形、步态异常和幼儿期生长迟缓也有充分文献记录。口腔-牙齿异常和肥胖可能伴随该表型，独立于饮食因素和体重指数的高胆固醇血症已被确定为SMS的代谢特征。先天性心脏缺陷包括房间隔缺损也见报道。本例中观察到的身材矮小、需要手术规划的下肢畸形和继发孔型房间隔缺损，因此与SMS已认识的多系统受累一致。
从鉴别诊断角度，SMS应在以发育迟缓、肌张力和严重行为失调为特征的遗传综合征和神经发育障碍更广泛谱系中被考虑。Angelman综合征和Prader-Willi综合征常因早期临床特征重叠而被初步考虑。然而，Angelman综合征中癫痫和microcephaly的频繁发生，以及Prader-Willi综合征中儿童期起病的hyperphagia伴进行性肥胖，提供了鉴别特征。其他遗传状况包括22q11.2缺失综合征、Kleefstra综合征、White-Sutton综合征、
MBD5单倍剂量不足、Vulto-van Silfout-de Vries综合征、
CHD2和
KAT6A相关神经发育障碍以及脆性X综合征，也可能因认知和行为特征共享而进入鉴别诊断。
与ASD的临床重叠具有相关性，因为局限/重复行为、感觉寻求行为和社会-沟通问题可能同时见于ASD和SMS。然而在本例中，自发性眼神接触、呼名反应、基本共同注意和相互性参与在相应发育水平上相对保留，使原发性ASD可能性降低。这一区别在临床上很重要，因为在存在刻板行为和感觉寻求行为的情况下保留社会相互性，可能在部分SMS患者中作为反对原发性ASD的有用线索。相比之下，昼夜睡眠-觉醒障碍、自伤行为、自我拥抱、持续物品入口、畸形特征、肌张力和多系统发现的组合，支持综合征性评估。因此，当ASD样症状与这些附加特征共同出现时，应考虑基因检测，而非将临床表现完全归因于原发性神经发育障碍。
发现同时累及
RAI1基因和邻近
FLCN基因的17p11.2微缺失具有重要临床意义。患儿的神经发育、行为、睡眠相关和畸形特征被认为最符合已确立的SMS表型，主要与
RAI1单倍剂量不足相关。尽管缺失还包括
FLCN，但从该单一病例无法推断
FLCN单倍剂量不足与患儿神经精神症状之间的因果关系。
FLCN在此背景下的临床意义主要与其已确立的Birt-Hogg-Dubé综合征关联相关，后者主要特征为成人发病的皮肤、肺和肾表现。因此，
RAI1和
FLCN缺失的共存需要谨慎的表型解读、全面的基因组评估、遗传咨询和长期多学科监测，包括肾影像学检查和与
FLCN受累相关的肺部表现监测。
本例中的药理学方法以患儿的主要临床问题为指导，特别是严重昼夜睡眠障碍、行为失调、攻击性和自伤行为。SMS中的睡眠障碍与melatonin分泌的紊乱和倒转密切相关，管理通常包括睡眠卫生策略联合晚间melatonin或其他促睡眠药物。睡眠改善也可能有助于更好的行为调节和照护者生活质量。在此背景下，选择melatonin针对突出的夜间觉醒和昼夜睡眠-觉醒障碍。阿立哌唑和后续低剂量利培酮被用于对症治疗严重行为失调、易激惹、攻击性和自伤行为。尽管SMS行为问题尚无标准化药物治疗指南，但既往文献强调治疗应个体化、针对症状，并与行为、发育、家庭为基础和多学科干预相结合。
本病例报告存在若干局限性。首先，部分早期发育和行为信息从照护者回忆获得，行为症状的确切发病年龄无法确切确定。尽管使用ADSI评估了发育功能，但未进行正式认知测试，因此无法更详细地描述智力功能。其次，未进行正式多导睡眠图睡眠研究或活动描记法评估，因此昼夜睡眠障碍的表征和治疗反应基于临床病史和照护者报告而非客观睡眠参数。第三，早期病程中不规律随访和用药依从性不一致，限制了对纵向临床轨迹和治疗反应的评估。
研究结论部分指出，该病例强调，严重睡眠障碍伴昼夜倒转，当伴随自伤行为、发育迟缓、行为失调、畸形特征、肌张力低下或多系统受累时，应提高对SMS的临床怀疑并促使遗传学评估。由于此类患者可能最初因看似非特异性的发育和行为症状就诊于儿童精神科，儿童精神科医师在识别综合征性危险信号和协调及时的遗传学及多学科评估转诊方面具有重要作用。确立遗传诊断不仅可以指导即时的行为和发育管理，还可以指导预期指导、遗传咨询和长期医学监测。对于涉及毗邻基因缺失的病例，仔细解读缺失区间内所有基因至关重要，因为
FLCN等附加基因可能具有超越SMS主要表型的终身监测意义。早期识别和多学科干预对于优化临床管理、协调监测以及支持受累儿童及其家庭至关重要。
