综述：PPARδ在神经系统疾病中的作用：机制与治疗前景

《Neurobiology of Disease》：PPARδ in neurological diseases: Mechanisms and therapeutic prospects

　　

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类核受体，通过调节基因表达在脂质代谢、能量稳态和免疫反应等多种生理过程中发挥关键作用。在PPAR亚型中，PPARδ（也称为PPARβ/δ）因最近被发现其在神经系统中高水平表达而在神经系统疾病研究中受到越来越多的关注。积累的证据表明，PPARδ具有多种有益作用，如抑制神经炎症、增强线粒体功能、维持细胞能量平衡以及发挥神经保护活性。神经系统疾病包括神经退行性疾病、脑血管疾病和神经炎症状况，给全球健康带来沉重负担。本综述旨在总结PPARδ的最新研究进展，分析和阐明其对抗神经系统疾病的保护作用的特定分子机制，并讨论该领域当前的挑战和未来前景，从而为开发新型治疗策略提供理论基础。此外，本综述还重点介绍了一些已被研究用于改善这些神经系统疾病病理进程的化合物和靶向PPARδ的药物开发策略。

1. 1.
   引言
   过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类配体激活的转录因子，属于核受体超家族，在细胞代谢、分化和炎症中发挥普遍而重要的作用。PPAR家族包含三种亚型：PPARα、PPARδ（也称为PPARβ/δ）和PPARγ。这些受体通过与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体来调节靶基因的转录活性。PPARs作为配体激活的转录因子，其结构包括氨基末端A/B区（包含配体非依赖性转录激活功能AF1）、DNA结合域（DBD）、连接区和羧基末端配体结合域（LBD）。LBD介导配体结合活性和配体依赖的转录激活功能（AF2）。PPARs与RXR形成异二聚体，结合到靶基因启动子上的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPREs），从而调节基因转录。PPARs的激活依赖于配体的结合，配体包括膳食脂质、内源性脂质（如长链饱和与多不饱和脂肪酸、类花生酸、白三烯、脂氧素和羟基二十碳四烯酸等）以及合成激动剂和拮抗剂。各亚型在组织中的分布不同，导致其在不同生理和病理过程中的独特作用。PPARα主要表达于肝脏、心脏、肾脏和肌肉等高代谢活性组织，主要参与脂质代谢，调节脂肪酸摄取、氧化和酮体产生，影响血脂水平，其激动剂（如贝特类）广泛用于治疗高甘油三酯血症。PPARγ主要在脂肪组织、免疫细胞和结肠中表达，对脂肪细胞分化和胰岛素敏感性至关重要，其激动剂（如噻唑烷二酮类）已临床用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，近年也参与炎症和免疫反应调节。PPARδ广泛分布于全身组织，尤其在脑、肌肉和皮肤中高表达，参与脂肪酸代谢、葡萄糖稳态、炎症反应和细胞分化等生理过程的调节，激活后可增强线粒体功能和能量代谢。尽管靶向PPARα和PPARγ的药物已分别用于高甘油三酯血症和T2DM的临床治疗，但迄今为止尚无靶向PPARδ的药物被批准用于临床使用，不过目前已有几种小分子调节剂处于临床评估阶段。
2. 2.
   PPARδ概述
   PPARδ属于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）家族，该家族是转录因子的核受体超家族，在能量和脂肪代谢中起关键作用。具体而言，PPARδ通过转录激活一系列涉及脂质和葡萄糖代谢的基因来维持代谢稳态。PPARδ在神经系统中表现出强大的表达，广泛分布于所有脑区，尤其在神经元中富集，参与脂质稳态的调节并发挥有效的神经保护作用，这凸显了其在神经系统疾病中的治疗潜力，例如通过抑制神经炎症和氧化应激减轻神经元损伤。然而，PPARδ在神经系统中功能的精确分子机制仍不完全清楚，特别是其在神经退行性级联反应中的复杂细节。此外，PPARδ功能障碍与双相情感障碍、精神分裂症和重度抑郁症等多种神经精神疾病有关，突显了其作为调节认知功能和神经信号通路的关键靶点的潜力。作为候选治疗药物，PPARδ激动剂（如GW501516）已在神经系统疾病的临床前模型中显示出强大的神经保护作用，但最佳给药方案、治疗时间窗和长期安全性等问题仍需进一步研究。PPARδ具有核受体的典型结构架构，按层次组织为四个功能不同的结构域：A/B、C、D和E/F。N端A/B域（配体非依赖性转录激活域）包含激活功能1（AF-1）基序，以配体非结合方式发挥转录活性，该域内的磷酸化修饰可消除PPARδ的转录激活能力。中央C域是DNA结合域（DBD），由两个锌指基序组成，介导与靶基因启动子区过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）的序列特异性结合。连接C和E/F域的是柔性D域（铰链区），使DBD和配体结合域（LBD）具有相对功能独立性，并作为各种共调节因子的对接位点。C端E/F域构成LBD，包含配体依赖的激活功能2（AF-2）基序，介导PPARδ二聚化及多种内源或外源脂肪酸衍生配体的结合，从而赋予PPARδ配体特异性。
3. 3.
   PPARδ在神经系统中的功能和表达
   作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族的关键成员，PPARδ在神经系统中发挥不可或缺的调节作用。内源性PPARδ在人体中呈广泛的组织表达谱，在脑中表达显著，主要定位于神经元，协调脂质稳态并介导内在神经保护作用。作为转录因子，PPARδ可被膳食脂质和内源性配体激活，激活后与RXR形成异二聚体，调节细胞分化、增殖和发育，显著影响葡萄糖和脂质代谢、线粒体功能和生物合成。PPARδ协调支撑神经元稳态和功能完整性的多个关键生理过程：主要通过转录调节脂质合成、降解和转运相关基因来维持神经元脂质代谢平衡；在增强线粒体生物合成和氧化磷酸化效率方面发挥调节作用，这对满足突触传递、动作电位传播和神经递质合成相关的巨大能量需求尤为关键；还是神经炎症反应的关键调节因子，调节促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）和抗炎介质（如IL-10、TGF-β）的产生，从而促进神经炎症的消退。在神经退行性疾病的病理背景下，PPARδ的表达失调和功能受损被认为是疾病发生、进展和病理恶化的关键因素。临床前证据表明，通过药物激动剂或遗传调制靶向激活PPARδ可产生多方面的神经保护作用，包括减轻神经炎症级联反应、改善线粒体功能障碍、减轻氧化应激和神经元凋亡，以及促进内源性神经发生和髓鞘修复。因此，PPARδ已成为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化症（MS）等一系列神经退行性疾病的有希望的疾病修饰治疗靶点。

3.1. PPARδ在炎症反应中的作用

神经炎症是许多神经系统疾病的关键病理机制。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌多种促炎介质，加剧神经元损伤。PPARδ被确认为神经炎症反应的关键调节因子，其核心调节机制在于抑制促炎细胞因子产生同时促进抗炎介质释放。PPARδ的抗炎功效通过多方面细胞和分子途径介导，主要包括抑制促炎细胞因子合成和增强抗炎介质分泌。体外研究一致表明，PPARδ激动剂对脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分泌具有显著抑制作用。体内证据进一步证实，在AD小鼠模型中，选择性PPARδ激动剂GW0742通过抑制核因子-κB（NF-κB）p65亚基核转位和减少促炎细胞因子TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）的转录表达，减轻了淀粉样蛋白-β（Aβ）1-42诱导的神经炎症。类似地，在新生大鼠生发基质出血模型中，GW0742处理显著降低IL-17A和转化生长因子-β1（TGF-β1）水平。此外，PPARδ激活促进M2巨噬细胞极化，这对炎症消退和组织修复至关重要。PPARδ激动剂还能上调CD300a表达，导致SHP1磷酸化并抑制Syk依赖性肥大细胞脱颗粒，从而发挥抗炎作用。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，PPARδ有助于维持血-中枢神经系统屏障完整性并保护调节性T细胞，从而减轻疾病进展。这些发现强调了PPARδ在通过整合多种细胞和分子途径协调调节神经炎症中的多方面作用。

3.2. PPARδ在线粒体功能和能量产生中的作用

神经元表现出极高的能量需求，线粒体功能障碍是多种神经系统疾病的保守病理标志。PPARδ作为配体激活的转录因子，在协调能量代谢和维持线粒体稳态中发挥关键作用。PPARδ是神经细胞中线粒体生物学和能量代谢的中枢调节因子，主要通过两种相互关联的机制：增强线粒体生物合成和促进脂肪酸β-氧化。它通过上调PGC-1α驱动线粒体生物合成，PGC-1α是协调线粒体DNA复制、转录和蛋白质合成的主转录共激活因子。除增加线粒体数量外，PPARδ还通过调节线粒体自噬参与线粒体质量控制，从而促进受损或不健康线粒体的清除。这种双重调节作用维持了细胞生物能量稳态，例如在亨廷顿病（HD）模型中，PPARδ激动剂蓓萨罗丁恢复了线粒体结构和功能完整性，发挥了强效神经保护作用。同时，PPARδ通过反式激活参与脂肪酸转运和β-氧化的基因来增强脂肪酸分解代谢，包括肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），这是控制脂肪酸进入线粒体的限速酶。在AD模型中，选择性PPARδ激动剂GW0742上调星形胶质细胞中CPT1a表达，提高脂肪酸氧化效率并挽救认知缺陷。这些代谢调节机制增加了细胞能量输出，提高了ATP产生并增强了神经元对代谢应激的抵抗力。此外，PPARδ激活减轻氧化应激并保护线粒体免受氧化损伤，例如在脑出血模型中，褪黑素诱导的PPARδ/PGC-1α通路激活通过减少ROS积累和维持线粒体膜电位减轻了线粒体损伤。

3.3. PPARδ在氧化应激中的作用

氧化应激和神经元凋亡是导致许多神经系统疾病发病和进展的明确病理机制。PPARδ作为细胞氧化还原稳态和存活信号的关键调节因子，通过直接或间接抑制ROS生成、增强抗氧化防御系统和抑制促凋亡信号通路发挥神经保护作用，从而提高神经元存活率并减轻神经损伤。

3.3.1. 抑制ROS

ROS是细胞代谢不可避免的副产物，其过度积累引发氧化应激，进而导致细胞成分的结构和功能损伤。PPARδ是抑制异常ROS产生的关键调节因子，其抗氧化作用背后有多种分子机制。一个特征明确的机制涉及PPARδ对内皮型一氧化氮合酶（eNOS）偶联状态的调节。在AD模型Tg2576小鼠的脑血管中，eNOS发生解偶联，使其活性转向超氧阴离子（O₂^-）生成而非一氧化氮（NO）产生，从而加剧氧化应激。给予选择性PPARδ激动剂GW501516有效减轻了O₂^-过度产生并恢复了eNOS的酶活性，这一保护作用被认为与PPARδ诱导的四氢生物蝶呤（BH4）生物利用度增强有关。此外，PPARδ还参与抵消铁过载诱导的ROS生成，这与PD进展密切相关。在PD相关模型中，多巴胺能神经元内异常的铁积累通过芬顿反应介导的ROS产生放大氧化应激，最终导致神经元凋亡。激活PPARδ通过减少细胞内铁积累来缓解这一病理级联，进而抑制ROS生成和脂质过氧化。

3.3.2. 增强抗氧化防御系统

积累的证据表明，PPARδ是抗氧化酶表达的关键调节因子，其调节作用涵盖该酶家族的多个成员。二十二碳六烯酸（DHA）作为PPARδ的天然配体，可诱导过氧化氢酶的表达，这是一种具有强效H₂O₂清除活性的过氧化物酶体抗氧化酶。在AD模型小鼠中，PPARδ激活可增加过氧化氢酶表达，从而清除H₂O₂，减轻氧化应激。谷胱甘肽（GSH）是哺乳动物细胞中最丰富的非酶抗氧化剂，在维持氧化还原稳态中起关键作用。新出现的证据表明，PPARδ可能参与调节GSH生物合成，从而增强细胞抗氧化能力，但关于PPARδ与GSH代谢途径之间相互作用的研究仍然相对较少，其潜在分子机制需要进一步阐明。

3.4. PPARδ在神经细胞凋亡中的作用

凋亡是神经退行性疾病的中心致病机制，失调的神经元凋亡导致进行性神经元丢失和疾病进展。PPARδ主要通过多方面调节途径抑制神经元凋亡来发挥神经保护作用。累积证据支持PPARδ参与调节凋亡相关蛋白的表达。例如，在大鼠蛛网膜下腔出血（SAH）模型中，PPARβ/δ过表达减轻了脑损伤并减少了神经元凋亡，这种神经保护表型归因于PPARβ/δ介导的对NF-κB/MMP-9信号级联的抑制。除调节凋亡蛋白表达外，PPARδ还可能直接干扰内在凋亡信号通路以消除细胞死亡，但具体分子事件仍有待实验验证。PPARδ也可能通过改善线粒体功能和恢复细胞能量代谢稳态间接赋予抗凋亡能力。尽管大量证据强调PPARδ是神经系统中氧化应激和凋亡的关键调节因子，但这些过程的复杂分子机制和相互关联的调控网络仍未完全阐明。值得注意的是，新出现的研突显示PPARδ具有潜在的情境依赖性促氧化作用，例如体外研究表明Aβ不仅诱导氧化应激，还上调PPARβ/δ表达，这表明PPARδ对氧化应激和凋亡的功能后果高度依赖于疾病模型、病理微环境和情境信号线索。

3.5. PPARδ在神经发生和髓鞘形成中的作用

PPARδ是神经系统发育和损伤后修复的关键调节因子，其功能多效性包括调节神经干细胞（NSC）增殖和分化、促进海马神经发生以及促进少突胶质细胞成熟和髓鞘再生。PPARδ在驱动神经发生和髓鞘形成中起关键作用，这两个进化上保守的过程支撑着神经发育、突触可塑性和神经损伤后的组织修复。PPARδ协调NSC增殖和谱系定型：遗传过表达和激动剂介导的PPARδ激活均被证明可在体外和体内增强海马神经发生，而PPARδ敲低会导致结构和突触缺陷以及学习和记忆障碍。此外，海马PPARδ上调可减轻应激诱导的抑郁样行为并增强神经元分化。在AD模型中，选择性PPARδ激动剂GW0742治疗增强了神经发生并改善了认知能力下降。除神经发生外，PPARδ对支持少突胶质细胞分化和再髓鞘化不可或缺，这对维持轴突完整性和神经传导至关重要。PPARδ激活由神经酸前体（如22碳单烯酸）触发，这些是髓鞘脂质合成的重要底物。在MS等脱髓鞘疾病的临床前模型中，药理学激活PPARδ加速髓鞘再生。此外，PPARδ还参与周围神经组织修复，其失活会损害卫星胶质细胞功能并减弱出生后肌生成。

1. 4.
   PPARδ在神经退行性疾病中的作用

4.1. 阿尔茨海默病（AD）

PPARδ在AD的病理生理进展中发挥多方面关键作用，调节包括Aβ代谢、tau聚集、神经炎症、线粒体功能和认知障碍在内的关键病理标志。多项研究表明，PPARδ激活通过多效性分子途径调节Aβ产生、聚集和清除，具体表现为抑制BACE1表达、减轻神经炎症以及促进载脂蛋白E（ApoE）介导的Aβ外流。然而，某些研究揭示了PPARδ在Aβ病理中潜在的情境依赖性促淀粉样蛋白生成效应。tau蛋白过度磷酸化和聚集形成神经原纤维缠结是AD的另一核心病理特征，PPARδ/γ双重激动剂T3D-959可降低磷酸化tau水平，tau片段N368与PPARδ的直接相互作用会抑制其转录活性，损害线粒体功能。神经炎症是AD的重要病理特征，激活PPARδ可有效抑制神经炎症反应，减少促炎细胞因子释放，降低小胶质细胞活化，并通过改善内皮功能减轻神经炎症。线粒体功能障碍是AD早期关键病理机制，PPARδ激动剂增强星形胶质细胞脂肪酸氧化，激活PGC-1α/GLUT4通路改善脑葡萄糖代谢。大量临床前研究一致表明，PPARδ激活可改善AD模型动物的认知功能，双重激动剂T3D-959在临床中也显示出改善认知的初步潜力。

4.2. 帕金森病（PD）

PD是一种常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失和运动功能障碍。积累的证据表明，PPARδ激活通过多方面机制对多巴胺能神经元发挥神经保护作用。在PD模型和体外实验中，PPARβ/δ拮抗剂GSK0660显示出神经保护潜力，归因于其神经营养支持、抗凋亡、抗氧化以及同时增强线粒体功能和蛋白酶体活性的能力。在6-羟多巴胺（6-OHDA）诱导的PD大鼠模型中，GSK0660治疗改善了运动表现并减轻了多巴胺能神经元丢失。此外，PPARβ/δ敲低可挽救多巴胺能神经元。在秀丽隐杆线虫中，NHR-85（人PPARδ的推定直系同源物）抑制α-突触核蛋白聚集。二十二碳单烯酸（DMA）作为一种天然PPARδ配体，在鱼藤酮诱导的斑马鱼PD模型中发挥神经保护作用。神经炎症是PD病理生理进展的关键驱动因素，PPARδ激动剂通过调节炎症反应发挥神经保护作用，减少NLRP3炎症小体相关神经炎症，并减轻星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化。线粒体功能障碍是PD的重要特征，PPARδ在调节线粒体功能和能量代谢中起关键作用，其拮抗剂可通过改善线粒体活性发挥保护作用，NHR-85通过调节线粒体自噬维持线粒体稳态。铁代谢失调与PD发病机制密切相关，PPARδ通过控制二价金属转运蛋白1（DMT1）、铁转运蛋白1（FPN1）和铁蛋白的表达来调节铁平衡，激动剂GW501516可减轻6-OHDA诱导的铁积累，从而抑制ROS和脂质过氧化物生成。

4.3. 亨廷顿病（HD）

HD是一种常染色体显性神经退行性疾病，以纹状体中型多棘神经元进行性丢失为特征。其发病机制复杂，包括转录失调、线粒体功能障碍、氧化应激、兴奋毒性和神经炎症。PPARδ作为配体激活的核转录因子，在调节能量代谢、炎症反应和细胞存活中起关键作用。在HD中，PPARδ的转录调节活性显著受损。临床前研究显示，PPARδ激动剂KD3010对HD具有强大治疗效果。少突胶质细胞损伤和脱髓鞘在HD病理生理中起关键作用，PPARδ对少突胶质细胞再生和髓鞘形成至关重要。PPARδ激动剂通过促进线粒体生物合成、增强线粒体呼吸链效率、促进细胞质量控制机制来改善线粒体功能，并在动物模型中显著改善运动功能障碍，延长生存期。

4.4. 肌萎缩侧索硬化症（ALS）

ALS是一种主要影响运动神经元的进行性神经退行性疾病，导致肌肉萎缩、无力和最终死亡。现有证据表明，PPARδ可能通过多种机制影响ALS进展。ALS患者的异常能量代谢和线粒体功能障碍被广泛报道，因此激活PPARδ可能通过改善能量供应和提高线粒体效率来保护运动神经元。脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）患者的研究显示，其骨骼肌中PGC-1α和PPARδ mRNA水平升高，提示线粒体生物合成相关通路可能被激活。

1. 5.
   PPARδ在脑血管疾病中的作用

5.1. PPARδ在脑缺血/卒中中的作用

脑缺血是缺血性卒中的病理生理标志，由脑血管闭塞或低灌注引起，导致不可逆神经元损伤。关于PPARδ在脑缺血中作用的研究结果存在矛盾：一方面，口服新型高脂溶性PPARδ激动剂SAR145未能在啮齿类脑缺血模型中发挥神经保护作用；另一方面，也有研究发现SAR145无神经保护作用。然而，遗传消融Ppard基因导致小鼠缺血后死亡率显著升高，表明内源性PPARδ信号可能在调节急性缺血性卒中进展和决定总体生存结局中起关键作用。除药理干预外，全基因组研究揭示了PPARδ在缺血性卒中易感性中的遗传基础，中国维吾尔族人群的病例对照研究显示PPARδ基因294T/C SNP的C等位基因与缺血性卒中风险升高相关，且这种遗传易感具有性别特异性偏倚并与肥胖协同相关。

5.2. PPARδ在蛛网膜下腔出血（SAH）中的作用

SAH是一种危及生命的脑血管疾病，主要由颅内动脉瘤破裂引起。早期脑损伤（EBI）是SAH后不良预后的主要决定因素，与神经元凋亡密切相关。实验证据表明，PPARβ/δ在SAH诱导的EBI中具有关键的神经保护作用，其机制可能与抑制NF-κB/MMP-9信号通路有关。腺病毒介导的PPARβ/δ过表达显著改善SAH相关神经功能缺损、减轻脑水肿、减少血脑屏障破坏并抑制神经元凋亡级联。此外，GW0742作为高选择性PPARβ/δ激动剂也具有类似的有益作用。脑血管痉挛（CVS）是SAH后常见的继发性并发症，PPARβ/δ通过调节血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转换来影响SAH诱导的CVS，激活PPARβ/δ可上调收缩蛋白表达并抑制合成蛋白表达，从而减轻CVS，其机制涉及下调细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化活性，进而降低p-Elk-1和p-p90RSK的表达。

5.3. 脑出血（ICH）

ICH定义为脑实质内的出血性损伤，高血糖是ICH后常见的并发症，可通过多种病理生理级联加重继发性脑损伤。实验证据表明，在高血糖ICH模型中，褪黑素通过激活PPARδ/PGC-1α信号轴发挥强大的神经保护作用，减轻神经元线粒体功能障碍和氧化应激损伤，且延迟至ICH后6小时给药仍产生显著治疗效果。此外，临床遗传研究发现PPARδ rs2016520多态性与汉族人群ICH易感性显著相关，且这种相关性在男性中更为明显，同时该队列患者血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，携带rs2016520-AA基因型者循环LDL-C浓度与ICH发生率呈正相关，表明PPARδ可能部分通过其调节全身胆固醇稳态的作用参与ICH发病机制。

1. 6.
   PPARδ在神经免疫系统中的作用

6.1. PPARδ与免疫调节

多发性硬化症（MS）的病理特征是自身免疫系统攻击中枢神经系统的髓鞘。大量研究证实PPARδ通过精确协调免疫细胞效应功能和严格调节细胞因子分泌谱发挥强大的免疫调节作用。炎症级联在MS中占据核心致病地位，异常激活的免疫细胞分泌大量促炎细胞因子，加剧局灶性脱髓鞘。虽然所有PPAR亚型都能减轻EAE模型疾病严重程度，但针对PPARα和PPARβ/δ的激动剂引起的免疫调节效力相对较弱。体外机制分析表明，PPARδ激动剂可消除LPS诱导的细胞毒性，同时抑制过量NO、ROS和TNF-α的生成。此外，调节性T细胞（Tregs）对维持外周免疫耐受至关重要，在EAE模型中，口服PPARα激动剂Betsy以PPARδ依赖性方式发挥Treg保护作用，最终减轻疾病严重程度和进展。这些观察结果表明，PPARδ可能通过增强Tregs的免疫抑制功能来减轻MS的免疫病理级联。

6.2. PPARδ在髓鞘修复中的作用

髓鞘降解是MS的标志性病理特征，促进髓鞘再生是减缓疾病进展的关键治疗策略。临床前证据阐明，PPARδ在协调少突胶质细胞谱系规范和髓鞘形成过程中发挥不可替代的调节作用。机制上，PPARδ作为少突胶质细胞分化和后续髓鞘形成的正调节因子。DHA作为PPARδ的天然配体和神经酸的前体，被推测是具有抗炎和促髓鞘再生双重作用的有前景的代理。PPARδ的促修复能力在MBP-Luci转基因小鼠中得到体内验证，给予PPARδ激动剂增强了反映新生髓鞘合成的生物发光信号并加速了毒素诱导脱髓鞘后的髓鞘再生。

6.3. PPARδ在血脑屏障（BBB）中的作用

血脑屏障破坏是MS发病的关键病理事件，允许外周免疫细胞异常跨内皮迁移进入中枢神经系统，加剧神经炎症和髓鞘破坏。在EAE小鼠中，口服吉非罗齐（一种临床批准的PPAR激动剂）可防止BBB破坏，抑制单核细胞浸润，从而减轻神经炎症病理并阻止疾病进展。这些发现强调了靶向PPARδ策略在治疗MS和其他神经免疫疾病中的潜力，其多管齐下的疾病修饰作用包括调节致病性免疫反应、促进内源性髓鞘再生和修复以及维持BBB完整性。

1. 7.
   PPARδ在癫痫中的作用
   癫痫是一种常见的神经系统疾病，以反复无诱发性发作为特征，常伴有神经元过度兴奋和神经炎症。在癫痫病理生理学中，胶质细胞（星形胶质细胞和微胶质细胞）的激活以及炎性介质的释放起着重要作用。临床前证据表明，PPARδ激动剂通过微调胶质细胞活性和重编程癫痫发生相关基因的表达谱发挥疾病修饰作用。在颞叶癫痫（TLE）大鼠模型中，给予选择性PPARβ/δ激动剂GW0742可调节癫痫脑内星形胶质细胞和微胶质细胞的转录组景观，减轻行为和分子改变，表明GW0742可能通过靶向调节胶质激活、神经炎症和神经元兴奋性相关基因的表达来干扰癫痫发生过程。
2. 8.
   靶向PPARδ的药物开发
   靶向PPARδ的药物开发已成为神经系统疾病研究领域的前沿。一系列合成PPARδ激动剂（如GW0742、REN001和T3D-959）被合理设计并验证在临床前模型中发挥强大的神经保护、抗炎和改善认知的作用。同时，越来越多的证据表明内源性和天然化合物（如芥酸、脱落酸）也是有效的PPARδ配体，在减轻神经病理表型方面具有相似疗效。值得注意的是，多种PPARδ调节剂已进入临床试验阶段。此外，天然配体如芥酸来源于十字花科植物，可促进少突胶质细胞生成和髓鞘形成、抗炎、增加线粒体生物合成并抑制细胞死亡；脱落酸作为一种植物激素和哺乳动物组织中的物质，可改善认知障碍。这些药物和配体为神经系统疾病的治疗提供了新的希望。
3. 9.
   结论与展望
   总之，PPARδ作为配体激活的核受体，在广泛的神经系统疾病的病理生理级联中发挥不可或缺的作用，在AD、PD、MS和脑血管疾病等多种疾病中具有巨大治疗潜力，其功效通过调节神经炎症、线粒体生物能量学、氧化应激反应、成体神经发生和少突胶质细胞介导的髓鞘形成等关键细胞和分子过程实现。尽管已有多种合成和天然PPARδ激动剂被开发并在临床前模型中取得可喜成果，但仍需深入研究以阐明其在不同疾病病因中的情境依赖性精确分子机制，优化配体亚型选择性，并进行大规模长期临床试验验证疗效和安全性。未来研究应优先考虑设计具有更高血脑屏障穿透力和更低脱靶效应的下一代PPARδ调节剂，并整合多组学技术和人工智能药物发现平台以加速转化应用。