综述：育龄期女性多内分泌代谢性卵巢综合征认知功能改变：系统综述与Meta分析

《Journal of Neuroendocrinology》：Alterations in cognitive function among reproductive-age women with polyendocrine metabolic ovarian syndrome: A systematic review and meta-analysis

　　

多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS）是一种常见的内分泌疾病，全球影响约155万育龄期女性。尽管其躯体和生殖方面的影响已有较充分记录，但PMOS对认知功能的影响仍研究不足且认识有限。本系统综述旨在考察关于PMOS女性认知功能的现有文献。该综述的目标是识别PMOS女性与非PMOS女性之间特异性的认知差异，强调当前研究与临床照护中的空白，并为PMOS患者更全面照护框架的构建提供依据。研究人员采用Ovid MEDLINE、Ovid EMBASE和CINAHL（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature）检索截至2025年6月23日发表的相关研究。纳入研究依据标准系统综述流程进行数据提取与偏倚风险评估。在筛查的2887篇文献中，共有22项研究符合纳入标准。最终纳入22项研究，涉及136,008名PMOS女性和333,895名非PMOS女性。就各认知领域而言，合并相关系数总体显示为较小且无统计学显著性的负相关，包括执行功能（r = ?0.12，95%置信区间[CI]：?0.26至0.02）、注意（r = ?0.13，95% CI：?0.38至0.14）和工作记忆（r = ?0.14，95% CI：?0.31至0.05）。多个领域观察到显著异质性，且通常由个别离群研究驱动。总体偏倚风险较低，漏斗图及Egger回归未提示发表偏倚证据。本综述强调，有必要进一步开展关于PMOS认知方面的研究。弥补这一空白对于推动PMOS治疗与支持模式从传统聚焦躯体和生殖健康扩展至更全面的照护路径具有重要意义。

1 INTRODUCTION

本文围绕多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）与认知功能之间的关系展开系统整合。引言部分首先指出，PMOS是育龄期女性中最常见且具有异质性的内分泌疾病之一，其核心病理特征涉及生殖激素失调，包括黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、雌激素和睾酮异常。临床表现通常出现在18至39岁之间，常见症状包括月经不规律、少经或继发性闭经、多毛、痤疮及高胰岛素水平。文章进一步概述了PMOS与肥胖、2型糖尿病、不孕、子宫内膜异常增生、精神障碍及心血管疾病等共病之间的关联，并说明其患病率会因诊断标准不同而在5%–26%之间波动，其中Rotterdam标准要求在排卵功能障碍、高雄激素血症和多囊卵巢形态三项中满足至少两项。作者据此提出：尽管PMOS的生殖、代谢及心理影响已有较多研究，但其认知影响尚未形成一致结论，现有研究提示执行功能、注意和工作记忆等任务中可能存在较差表现，因此有必要进行系统综述与Meta分析以综合证据并识别研究空白。

2 METHODS

方法学部分显示，本研究预先在PROSPERO完成注册，并遵循系统综述与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）规范开展。纳入对象为经自报或医师诊断为PMOS的参与者，主要结局为认知功能，涵盖记忆、执行功能、注意、注意转换、心理旋转、词语识别及加工速度等维度。暴露定义为认知测验之前已经存在PMOS诊断或自报病史。文献检索覆盖Ovid MEDLINE、Embase、CINAHL和PubMed，自数据库建库起至2025年6月23日，检索词围绕认知功能与多囊卵巢综合征相关医学主题词及关键词构建，并辅以参考文献手工追溯。研究设计主要纳入观察性研究，不限制发表年份，但限定英文文献。筛选、全文审查和数据提取通过Covidence软件完成，由两位研究者独立实施并通过讨论解决分歧，全文审查的一致性以Cohen's kappa评估。提取变量包括研究特征、样本人群学信息、暴露测量方式及认知结局的关联指标。

在统计合成方面，为了整合不同研究中异质性的结局指标，作者将效应量统一换算为相关系数r，并进一步转换为Fisher's z值（z_r）及其标准误（standard error, SE）。采用随机效应模型并使用限制性极大似然法（restricted maximum likelihood, REML）进行合并，以处理研究间异质性。异质性通过Cochran's Q检验、Galbraith图及I²统计量评估，并采用逐项剔除的敏感性分析考察特定研究对异质性的贡献。偏倚风险评估采用Newcastle-Ottawa Scale，并对横断面研究进行修订使用；发表偏倚则借助漏斗图和Egger回归进行判断。整体方法框架较为规范，符合当前循证整合研究的基本要求。

3 RESULTS

3.1 Study selection

结果部分首先报告文献筛选流程。依据既定检索策略共识别2887篇文献，在去除重复、非同行评议文献及不符合纳入标准的研究后，最终22项研究进入系统综述与Meta分析，全文筛选一致性极高，Cohen's kappa达到0.98。另有两篇文章虽缺乏对照组而未进入Meta分析，但仍被保留用于讨论。这表明现有证据基础虽数量有限，但筛选过程严格且一致性较高。

3.2 Study characteristics

纳入的22项研究总计包含136,008名PMOS女性和333,895名非PMOS女性。研究设计以横断面研究为主，同时包括病例对照研究和队列研究。总体来看，认知测量主要聚焦执行功能、工作记忆、注意和加工速度，少数研究还评估听觉与视觉认知功能。样本来源覆盖英国、美国、加拿大、中国、印度、伊朗、土耳其、黎巴嫩、波兰、新西兰、荷兰和比利时等多个国家或地区，体现出一定地域多样性。然而，不同研究在年龄结构、认知工具、PMOS表型及对混杂因素的控制方面存在明显差异，这也为后续异质性提供了解释背景。

3.3 Synthesis of results

研究综合显示，纳入Meta分析的认知领域涉及注意、工作记忆、加工速度与准确性、类别流畅性以及执行功能。总体效应方向多为轻度负向，但大多数结果未达到统计学显著性，提示目前尚无充分证据证明PMOS与广泛认知受损之间存在稳定关联。

3.4 Executive function

执行功能是最常被考察的领域之一，常用测验包括Trail Making Test和Stroop色词干扰测验，这些工具主要反映心理运动速度和认知灵活性。合并分析得到的相关系数为?0.122，95%置信区间为?0.255至0.016，显示PMOS与执行功能表现之间仅存在小幅、未达显著性的负相关。该分析的异质性较高，I²为62.2%。敏感性分析提示，剔除Rees等的研究后异质性可有所下降，但整体结论并未实质改变。这意味着执行功能受损的证据方向虽偏向不利，但尚不稳健。

3.5 Attention

注意领域共有3项研究纳入比较。合并相关系数为?0.13，95%置信区间为?0.38至0.14，同样未显示显著关联。但该领域异质性较大，I²达到78.3%。敏感性分析发现，异质性主要由单项离群研究驱动，在排除该研究后I²降至0%。这一结果提示，当前关于PMOS与注意功能关系的证据受个别研究影响明显，尚难形成稳定推断。

3.6 Working memory

工作记忆分析分为不同测量工具。采用Two-Back任务的4项研究合并后，相关系数为?0.138，95%置信区间为?0.313至0.047，未提示显著关联，但I²为75.1%，异质性较高。敏感性分析显示，Li等研究是主要异质性来源，排除后异质性降为0%。另有研究采用Flanker和Posner Cueing任务，发现PMOS组反应时间更长、准确率更低，但因测量工具不同未纳入该项Meta分析。对于视觉倒背数字广度，4项研究合并结果为?0.066，95%置信区间为?0.196至0.067，且I²为0%，显示该指标下无显著关联且研究结果一致性较好。视觉顺背数字广度结果同样未达显著，但存在一定异质性，在剔除特定研究后可降至0%。总体而言，工作记忆领域虽有局部研究发现不利趋势，但综合证据仍不支持明确受损结论。

3.7 Processing speed and reaction time

加工速度与反应时方面，由于研究所用工具差异较大，作者未进行定量合并。已有研究分别使用数字符号替代测验（Digit Symbol Substitution Test, DSST）、听觉和视觉反应时测量、箭头任务以及双侧视野优势测验。部分研究提示PMOS女性总体表现较低、反应更慢，且听觉或视觉反应时延长具有统计学意义；也有研究未观察到显著差异。因此，这一领域更接近“存在提示性信号但缺乏可比性强的整合证据”的状态。

3.8 Mental rotation

心理旋转能力的4项研究合并后，相关系数为?0.324，95%置信区间为?0.725至0.241，未见显著关联，但I²高达87.5%，提示极高异质性。逐项剔除研究也未能显著降低异质性，说明该领域研究间差异并非由单个离群值简单造成，而可能涉及测量范式、样本人群或PMOS表型差异。个别研究甚至报告PMOS组在三维心理旋转任务中表现更好，进一步反映结果不一致。

3.9 Auditory and sensory processing

在听觉与感觉加工方面，相关研究数量较少。文中提到，针对听觉和视觉认知方面的研究发现，PMOS女性在双耳平均得分上低于对照组；在噪声中言语知觉（Speech Perception In Noise, SPIN）测验中，PMOS组在0和?5 dB信息竞争比（message to competition ratio, MCR）条件下得分更低，并达到统计学显著性。这提示感觉加工层面的差异值得进一步关注，但现有证据仍不足以支持广泛外推。

3.10 Verbal fluency

言语流畅性方面，采用Controlled Oral Word Association Test（COWAT）的两项研究合并相关系数为0.020，95%置信区间为?0.340至0.374，未见显著关联，但I²为77.0%，存在较大异质性。类别生成任务的合并结果为?0.001，95%置信区间为?0.064至0.063，且无异质性；字母生成任务的合并结果为?0.129，95%置信区间为?0.291至0.048，表现为轻度负向但仍未达显著。总体显示，PMOS与言语流畅性受损之间缺乏稳定证据。

3.11 Risk of bias

偏倚风险评估显示，未有研究因偏倚风险而被排除。多数研究总体处于低偏倚风险，仅有1项研究因对照来源和选择描述不足而被判定为高风险，但该研究未被纳入Meta分析。因此，从研究质量角度看，当前结论并非主要受系统性偏倚驱动，而更多受样本量、测量异质性和研究设计差异影响。

3.12 Publication bias

发表偏倚分析未发现明显问题。各结局的漏斗图总体未显示不对称，Egger回归亦未提示显著发表偏倚。对于仅含两项研究的结局，由于数量过少，无法进行可靠评估。尽管如此，现有结果至少说明明显的发表偏倚并不是本研究综合结论的主要威胁。

4 DISCUSSION

讨论部分指出，这是首项专门聚焦PMOS女性认知功能的Meta分析。尽管不少单项研究对认知多个维度进行了测量，但真正能够在相同结局和相近工具下进行合并的研究数量仍然有限。总体来看，综合效应未显示PMOS诊断与认知功能下降之间存在显著关联。作者同时指出，既往非Meta分析综述曾描述PMOS患者在工作记忆、言语流畅性和执行功能方面存在较差趋势，但定量整合后这种模式并未获得明确支持。

文章进一步从机制层面对结果不一致作出审慎解释。PMOS存在4种表型，不同病因学基础可能导致认知影响并不相同，例如D型缺乏高雄激素成分，而高雄激素血症被认为可能对认知产生不利作用。此外，胰岛素抵抗、慢性炎症以及代谢功能异常在其他人群中已与认知老化和神经退行性风险相关，因此PMOS的代谢和激素紊乱可能通过复杂通路影响脑功能。然而，纳入研究的参与者普遍较年轻，随访时间较短，可能尚不足以显现长期认知效应。作者据此提出一种可能性：PMOS相关认知改变或许在年龄更大、代谢异常更严重、或特定高雄激素表型亚群中才更易被检测到。另一方面，焦虑和抑郁在PMOS患者中的高发也可能通过间接路径影响认知表现，因此临床上即便总体未见显著认知损害，仍应加强对心理健康及认知主诉的监测。

4.1 Limitations

局限性方面，作者强调认知测试工具的高度异质性是首要问题。即使多个工具被归入同一认知领域，它们测量的心理构念也并非完全一致，从而削弱了合并估计的可解释性。其次，许多研究样本量较小，统计效能不足，可能增加假阴性结果和宽置信区间的风险。再次，敏感性分析常显示单个研究会显著影响异质性，说明当前证据体系仍不够稳定。上述局限共同决定了本研究更适合被视为现阶段证据概览，而非终局性判断。

4.2 Conclusion

结论部分认为，就纳入研究所覆盖的年龄范围而言，现有证据总体不支持PMOS诊断与认知功能受损之间存在明确关联。然而，由于PMOS患者焦虑和抑郁风险升高，仍有必要在临床照护中加强心理健康及认知功能监测。文章最终主张，未来研究应进一步细化PMOS表型、代谢异常程度、激素特征及年龄分层，并采用更一致的认知测量框架，以建立关于PMOS认知效应更具解释力的证据体系。