通过跨物种建模单核小胶质细胞，揭示阿尔茨海默病中的免疫通路及潜在治疗靶点

《npj Systems Biology and Applications》：Modeling single nucleus microglia across species identifies immune pathways and therapeutic candidates in Alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为记忆丧失和行为改变。大脑中小胶质细胞的异常调控对AD的发病机制有着重要影响。尽管在鼠模型研究中取得了令人鼓舞的成果，但由于不同物种在生理结构、疾病发展进程以及人类个体差异方面的存在，这些研究结果难以直接应用于人类。为解决跨物种间的差异问题，我们开发了一种改进版的可转化组分回归（TransComp-R）分析框架，该框架通过整合小鼠小胶质细胞的单核转录组数据，识别出能在小鼠AD模型中预示人类AD发病机制的生物通路。我们采用稀疏主成分分析法和传统主成分分析法对比分析了不同模型结果，发现尽管两种方法的技术性能差异不大，但传统PCA能生成更具解释性的小鼠主成分。这些小鼠主成分能够有效区分BA41/42区、BA6/8区、海马体及内嗅皮层中的人类AD细胞与正常小胶质细胞，而在前额叶皮层中，这些主成分则无法有效区分人类AD细胞与正常小胶质细胞。此外，我们还发现了某些经FDA批准的药物的基因特征，这些特征与小鼠模型中的显著组分负荷存在关联，比如丙戊酸和骨化三醇。这一计算框架有助于发现不同物种之间的疾病共性，进而为寻找可在多种物种间应用的潜在药物解决方案提供依据。