新辅助替雷利珠单抗（抗程序性死亡受体1［PD-1］抗体）联合化疗治疗晚期上皮性卵巢癌：探索性NAIVE试验

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Neoadjuvant tislelizumab (anti-PD-1 antibody) plus chemotherapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer: the exploratory NAIVE trial

　　

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）新辅助免疫化疗的临床疗效与免疫调节作用仍不明确。为阐明这些效应，NAIVE试验（NCT04815408）作为一项前瞻性Ⅱ期研究，在FIGO ⅢC–Ⅳ期EOC患者中评估了新辅助含铂化疗联合替雷利珠单抗（NACI）相较于单纯化疗（NAC）的疗效。主要终点为1年无进展生存（progression-free survival，PFS）率；次要终点包括PFS、R0切除、临床与病理学应答及安全性。2021年4月至2024年7月期间，共有25例患者纳入最终分析。中位随访30.7个月后，NACI与数值上延长的PFS相关（27.2个月 vs. 21.8个月；HR = 0.44，95% CI 0.15–1.26；P = 0.127），且其1年（92.3% vs. 83.3%）和2年（62.3% vs. 31.8%）PFS率均高于NAC。NACI还带来了更优的肿瘤应答，包括更高的客观缓解率（objective response rate，ORR）（69.2% vs. 58.3%）、更多R0切除以及更高的化疗反应评分3级（chemotherapy response score 3，CRS3）比例。未出现非预期安全性信号，免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）可控。单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）和质谱流式细胞术（cytometry by time-of-flight，CyTOF）等免疫谱系分析技术鉴定出不同特征。NACI应答者表现出增强的CD8⁺ T细胞介导细胞毒性与代谢适能，而无应答者则呈现耗竭表型。此外，疗效与CXCL13⁺Th1–生发中心（germinal center，GC）B细胞–三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure，TLS）轴富集相关，并伴随TLS活性升高及向产生IgG的浆细胞分化增加。总体而言，NACI显示出可接受安全性下的PFS改善趋势，但未达到统计学显著性。机制分析强调了CXCL13⁺Th1–GC B细胞–TLS轴作为潜在生物标志物及治疗应答驱动因素的作用。

该论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究聚焦于晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）新辅助治疗策略优化这一重要临床问题。EOC是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，由于缺乏有效早筛手段，多数患者初诊时已处于FIGO Ⅲ–Ⅳ期，长期生存率较低。对于肿瘤负荷大或不适合直接手术者，含铂新辅助化疗后行间期减瘤术（interval debulking surgery，IDS）已成为标准治疗路径之一，但单纯化疗在延缓复发方面仍存在局限，难以实现持久疾病控制。虽然程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂已重塑多种实体瘤治疗格局，但其在未经筛选的EOC中单药疗效有限，提示需要更合理的联合治疗模式及更可靠的获益预测标志物。基于含铂化疗可诱导免疫原性细胞死亡、增强肿瘤抗原释放并促进淋巴细胞浸润的生物学基础，研究人员开展了替雷利珠单抗联合含铂新辅助化疗的前瞻性随机研究，以验证其临床可行性、安全性及潜在免疫机制。

本研究为研究者发起的前瞻性、单中心、开放标签、随机对照Ⅱ期试验NAIVE（NCT04815408），在中国开展，入组18–75岁、FIGO ⅢC–Ⅳ期EOC患者。治疗组接受替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与卡铂3个21天周期，对照组接受相同化疗方案。研究采用Kaplan–Meier法评估PFS，应用RECIST v1.1评价影像学应答，以CRS评估术后病理反应，并对治疗前活检及IDS样本开展scRNA-seq与CyTOF多组学分析，以解析肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）变化；样本来源包括治疗前活检和术中肿瘤组织。

研究结果显示，NACI组在主要疗效指标上呈现出优于NAC组的数值趋势。最终25例患者进入分析，其中NACI组13例、NAC组12例。中位随访30.67个月时，NACI组中位PFS为27.17个月，NAC组为21.77个月，风险比HR = 0.439，但组间差异未达统计学显著性。尽管如此，NACI组1年和2年PFS率均高于对照组，尤其2年PFS率几乎翻倍，提示联合免疫治疗可能带来更持久的疾病控制。亚组探索中，仅接受PARP抑制剂维持治疗者显示出显著获益，提示免疫治疗、化疗诱导免疫原性与PARP抑制之间可能存在协同关系，但这一信号仍需更大样本验证。

在次要终点方面，NACI组客观缓解率、R0切除率和CRS3比例均高于NAC组。NACI组ORR为69.23%，NAC组为58.33%；前者还观察到完全缓解（complete response，CR），而后者未见。手术结局方面，NACI组84.62%患者达到R0细胞减灭，明显高于NAC组的41.67%，说明替雷利珠单抗的加入可能改善肿瘤可切除性。病理反应方面，NACI组CRS3比例亦更高，支持其在增强新辅助治疗深度方面的潜力。

安全性分析表明，该联合方案总体可耐受。两组≥3级不良事件主要为血液学毒性和周围神经病变，发生频率相近，未见新增不可预期安全信号。NACI组有30.77%患者发生免疫相关不良事件，均为1–2级，包括甲状腺功能减退、皮疹和免疫相关肺炎，经对症处理后可控，且未影响后续治疗。这表明替雷利珠单抗与含铂化疗的新辅助联合在晚期EOC中具有可接受的安全性边界。

在机制层面，论文通过多组学免疫谱系分析揭示了NACI对TME的深度重塑。研究结果部分各小标题可概括如下。

“Patient recruitment and characteristics”：研究共筛查71例FIGO ⅢC–Ⅳ期卵巢癌患者，最终26例入组，25例纳入最终分析。绝大多数为高级别浆液性卵巢癌，部分患者合并BRCA1/2突变或同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），构成了研究的主要临床人群基础。

“Efficacy”：NACI虽未在统计学上显著延长PFS，但显示出中位PFS、1年和2年PFS率方面的改善趋势，并在ORR、R0切除率及CRS3比例方面优于单纯化疗，提示联合免疫治疗可能提升肿瘤退缩和手术获益。

“Safety”：联合方案未增加不可管理毒性，免疫相关不良事件均可控，说明新辅助阶段加用PD-1抑制剂具有现实可行性。

“Tumor microenvironment after neoadjuvant therapy”：scRNA-seq与CyTOF显示，无论是否联合替雷利珠单抗，新辅助治疗均可重塑TME，主要表现为T细胞和B细胞增加。进一步比较NACI良好应答者（NACI-WR，CRS 3）与差应答者（NACI-PR，CRS 1–2）发现，良好应答者富集B细胞和成纤维细胞，而差应答者富集髓系细胞，提示不同免疫生态与疗效密切相关。

“Dynamic changes in CD8⁺ T cells and CD4⁺ T cells”：在NACI-WR中，CD8⁺ T细胞高表达GZMB、GZMK、GZMA、FASLG和PRF1等细胞毒分子，并呈现蛋白合成和代谢活跃特征，说明其效应功能更强；而NACI-PR中CD8⁺ T细胞上调PDCD1、TIGIT、HAVCR2、LAG3、TOX等耗竭相关分子，表现为典型功能衰竭状态。CD4⁺ T细胞方面，良好应答者中CCR8⁺调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）减少，而CXCL13⁺CD4⁺ Th1细胞扩增，且该亚群与多类细胞存在广泛通讯，提示其可能是组织局部免疫组织化与B细胞募集的关键枢纽。

“B cells and plasma cells predict response to NACI”：这是论文最突出的机制发现之一。CyTOF和scRNA-seq一致显示，NACI-WR中B细胞和浆细胞显著增加，且功能激活更强。TLS标志基因评分提示，NACI后TLS活性上升，尤其集中于良好应答者；H&E染色进一步证实TLS存在。CXCL13⁺CD4⁺ Th1细胞数量与TLS活性显著相关。B细胞进一步分为naive B、GC B-C1、GC B-C2及IgA⁺、IgG⁺、IgM⁺浆细胞等亚群，除naive B外，多数亚群在良好应答者中均增加，其中GC B细胞TLS活性最高，并与CXCL13⁺Th1细胞具有最强预测互作潜能。拟时序分析显示，在NACI-WR中，B细胞更倾向分化为浆细胞，尤其是IgG型浆细胞，提示存在活跃的体液免疫应答。由此，研究提出CXCL13⁺Th1–GC B细胞–TLS轴可能是驱动疗效的核心免疫回路。

“Distribution of macrophages and nonimmune cells”：髓系和基质成分则更多与耐药相关。研究鉴定出多个巨噬细胞亚群，其中NFKB1⁺巨噬细胞在NACI-PR中富集，并高表达IL-1A/B、PTGS2等，提示其具有促炎但促肿瘤的免疫抑制表型。成纤维细胞方面，尽管总量差异不大，但观察到mCAFs、apCAFs、tCAFs、iCAFs及CCL2⁺成纤维细胞等不同亚群分布变化，说明基质屏障也可能参与免疫排斥和治疗抵抗。

讨论部分指出，本研究虽因样本量较小、单中心设计和统计效能有限而未能证明PFS差异具有统计学显著性，但仍提供了重要的临床与转化证据：替雷利珠单抗联合含铂新辅助化疗在晚期EOC中可行、安全，并可能带来更持久的生存获益趋势。更重要的是，研究通过多组学分析明确了治疗应答与免疫微环境重塑之间的关系：应答患者以CD8⁺ T细胞细胞毒功能增强、CXCL13⁺Th1扩增、GC B细胞和TLS活化、IgG浆细胞分化增加为特征；而无应答患者则表现为CD8⁺ T细胞耗竭、NFKB1⁺巨噬细胞富集及潜在基质免疫抑制。论文据此强调，未来应在更大规模、基于生物标志物分层的Ⅲ期试验中验证这些发现，并推动精准免疫治疗在卵巢癌中的应用。

研究结论可译为：总之，在新辅助化疗基础上加入替雷利珠单抗代表了晚期EOC一种新兴治疗策略。从数值上看，该方案延长了PFS，且安全性可管理。全面免疫谱系分析揭示，NACI可诱导与疗效相关的卵巢癌TME特异性免疫重塑。CXCL13⁺Th1–GC B细胞–TLS回路是与治疗应答相关的关键轴，而髓系细胞和成纤维细胞亚群富集则表征耐药。这些机制性认识为后续合理设计联合治疗策略、提高EOC免疫治疗疗效奠定了基础。