κ阿片受体激活通过抑制Pax6依赖的成年海马体神经发生，从而诱发类似抑郁的行为

《Translational Psychiatry》：Kappa-opioid receptor activation promotes depression-like behaviors by suppressing Pax6-dependent adult hippocampal neurogenesis

　　

摘要

越来越多的证据表明，抑郁症会导致成年海马体神经发生发生异常变化，但其背后的机制尚未完全明了。在本研究中，我们建立了由皮质酮诱导的抑郁症小鼠模型，并结合药理学、分子生物学和遗传学方法，探讨皮质酮抑制海马体神经发生并引发抑郁样行为的机制。研究结果显示，长期暴露于皮质酮会导致小鼠出现抑郁样表现，如对蔗糖的偏好降低、行为绝望，同时海马体神经发生也受到抑制，表现为未成熟神经元（DCX?BrdU?）减少，而增殖细胞（Ki67?）增多。进一步的机制研究显示，皮质酮会上调齿状回中的强啡肽A含量，从而导致κ阿片受体过度激活。这又会抑制Pax6及其下游靶基因Neurog2和NeuroD1的表达，进而阻碍神经元分化。κ阿片受体拮抗剂nor-BNI能够有效逆转皮质酮引发的抑郁样行为及海马体神经发生异常。此外，过表达Pax6可缓解抑郁行为并恢复神经发生，而敲低Pax6则足以引发抑郁表现并抑制海马体神经发生。我们的研究揭示了κ阿片受体/Pax6信号通路在抑制海马体神经发生和抑郁症发病机制中的核心作用，为针对该通路开发抗抑郁药物提供了理论依据。