PIEZO1介导的分区机械感应调控肝脏再生

《SCIENCE》：Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration

　　

编辑总结

与大多数器官不同，肝脏在受损或接受手术后能够再生并恢复到原来的大小。肝脏能够判断何时开始再生以及何时停止再生，这一能力与其感知组织张力等物理力量有关。肝脏的另一个显著特征是其分区现象，即根据细胞与胆管和血管的距离以及获取营养物质和氧气的便利程度，将肝脏划分为不同的功能区。张等人通过在多种肝脏损伤小鼠模型中结合遗传学和药理学方法，发现了机械信号刺激肝脏再生的机制，以及其与肝脏功能区之间的关联，从而为这一尚未被充分理解的区域性增殖过程提供了新的见解（详见Maeso-Diaz和Diehl的观点文章）。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

肝脏可通过特定区域的肝细胞增殖，在受损后迅速恢复其质量。然而，其背后的机制以及物理力量是否参与了这种具有空间规律性的再生反应，目前仍不清楚。

研究依据

尽管肝脏小叶内的代谢分区已被广泛确认，但决定小叶中部肝细胞参与再生扩张的因素尚未明确。在肝脏受损后，剩余的肝脏会立即出现肝细胞肥大以及组织张力增加的现象。我们推测，这种机械应力会作为促进再生的触发因素，而位于第2区的肝细胞则可能作为感知机械力量的亚群。为此，我们采用了单细胞转录组分析、谱系追踪、三维生物物理建模以及基因干扰等技术，在小鼠模型中研究机械敏感离子通道PIEZO1是否能够将损伤引起的机械应变转化为区域性的增殖信号。

研究结果

通过对人类和小鼠的转录组数据重新分析，我们发现二肽基肽酶-4阳性（DPP4⁺）的第2区肝细胞是一类高度增殖的细胞群，这类细胞富含与再生相关的基因。利用Dpp4-CreER^T2小鼠进行的谱系追踪显示，部分肝切除术后，DPP4⁺肝细胞会大量增殖，形成从第2区向门静脉周围及中心静脉周围区域扩散的克隆群。在肝脏再生过程中对肝组织的生物物理特性进行分析后发现，小叶中部的DPP4⁺肝细胞的细胞大小、细胞皮层收缩力、膜张力和局部组织硬度均出现显著增加，这表明第2区是损伤后生物力学力量最为集中的区域。此外，DPP4⁺肝细胞表达高水平的机械敏感离子通道PIEZO1，该通道能够在肝细胞中传递机械信号，引发钙离子内流，进而促进细胞周期激活和细胞增殖。如果在DPP4⁺的第2区肝细胞中特异性地删除或暂时抑制Piezo1基因，就会显著抑制细胞增殖，延缓肝脏质量的恢复，还会影响部分肝切除或中心小叶毒素损伤后的肝脏修复。从机制上来看，PIEZO1的激活会通过诱导胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）来推动细胞增殖，而在Piezo1基因缺失的小鼠中过表达病毒来源的IGFBP2则可以完全弥补再生缺陷。相反，仅在第2区增强Piezo1的功能则会提高Igfbp2的表达水平，加速克隆细胞的增殖，进而促进肝脏再生。

结论

小叶中部的DPP4⁺肝细胞是一类具有机械感应功能的亚群，它们通过PIEZO1将局部的机械应力转化为由IGFBP2驱动的细胞增殖程序。这一区域性的机械信号转导途径为肝脏大小的调控提供了生理学上的调控机制，将组织力学特性直接与肝脏再生的空间协调过程联系在一起。

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肝脏再生过程中的区域性机械感应机制。

肝脏受损后，小叶中部的第2区会成为生物力学力量集中的区域。在该区域，由于细胞快速肥大，一类高度增殖的DPP4⁺肝细胞会通过机械敏感离子通道PIEZO1感知由细胞肥大引起的机械应变。PIEZO1的激活会促使局部Igfbp2的表达，从而将机械张力转化为区域性的增殖信号，进而促进肝脏的修复。CV：中央静脉；PHx：部分肝切除；PV：门静脉。[该图由BioRender.com生成]

摘要

肝脏具有显著的再生能力，且其再生过程是通过不同的功能区来有序进行的，但组织力学特性是如何调控这种区域性的细胞增殖的，目前仍不清楚。我们的研究表明，机械信号通过小叶中部的一类肝细胞以高度区域特异性的方式发挥作用，这类肝细胞具有二肽基肽酶-4（DPP4）的表达特征，是肝脏中负责增殖的关键细胞群。PIEZO1是一种主要的机械传感器，它主要存在于第2区的DPP4⁺肝细胞中，这类细胞能够整合各种生物力学信号，进而通过胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）来推动肝脏再生。如果破坏Piezo1基因，就会抑制肝细胞的增殖，进而影响肝脏的再生能力；而如果让第2区的Piezo1功能增强，则会促进细胞增殖，加快肝脏的修复速度。这些研究结果表明，DPP4⁺这类具有机械敏感性的肝细胞通过PIEZO1介导的机械感应机制来调控肝脏的再生过程，从而建立了组织力学特性与肝脏再生之间的关联。