《Brain Stimulation》：Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation Is Associated With Higher Gastric Antral Motility in Septic Patients With Acute Gastrointestinal Injury: A Randomized, Sham-Controlled Pilot Trial with Blinded Outcome Assessment
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经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种非侵入性神经调控方法，通过激活迷走神经传入通路参与自主神经、胃肠道及免疫调节；其对危重症患者胃运动功能的影响尚不明确。本研究旨在评估taVNS对脓毒症伴急性胃肠损伤（AGI）患者胃动力的可行性、安全性及初步生理信号。在这项
经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种非侵入性神经调控方法，通过激活迷走神经传入通路参与自主神经、胃肠道及免疫调节；其对危重症患者胃运动功能的影响尚不明确。本研究旨在评估taVNS对脓毒症伴急性胃肠损伤（AGI）患者胃动力的可行性、安全性及初步生理信号。在这项单中心、随机、假刺激对照、设盲结局评估的初步试验中，患有脓毒症相关AGI的成人重症监护病房（ICU）患者按1:1随机分配至taVNS组或假刺激组，在标准治疗基础上连续7天接受每日一次刺激。主要结局为第7天床旁超声测定的胃窦动力指数（MI）。次要结局包括肠内营养目标达成率、炎症细胞因子、胃肠激素、肠屏障损伤标志物、临床结局及不良事件；这些均为探索性指标。66例患者被随机分组（taVNS组33例，假刺激组33例），基线特征具有可比性。基线校正后的第7天MI在taVNS组高于假刺激组。更多taVNS组患者在第7天达到预设的肠内营养目标。细胞因子、胃肠激素及肠屏障标志物的探索性变化方向与taVNS的可能生理效应一致。两组在无需机械通气天数、ICU及住院时长、28天死亡率方面无差异。未发生严重刺激相关不良事件。研究表明，taVNS在脓毒症相关AGI患者中具有可行性和良好耐受性，并显示出更高的胃窦动力初步信号，伴有胃肠相关生理标志物的探索性改变。这些发现具有假设生成性质，需更大样本试验验证这些观察结果并确定临床疗效。
脓毒症是由感染驱动的失调性宿主反应所致危及生命的综合征，是全球危重症患者发病和死亡的主要原因之一。胃肠道受累在脓毒症中十分常见，且显著促进疾病进展。急性胃肠损伤（AGI）作为脓毒症的常见并发症，与肠屏障功能障碍、细菌移位、全身炎症及不良临床结局密切相关。胃动力障碍是脓毒症相关AGI的核心特征，导致胃排空延迟、肠内喂养不耐受、营养供给不足以及代谢和炎性应激加重。由于早期肠内营养在危重症治疗中的关键地位，胃动力障碍仍是AGI管理中的重大治疗挑战。促动力药物如甲氧氯普胺和红霉素虽可改善胃排空，但疗效不一致，且受快速耐受性及心脏安全性问题（包括QT间期延长和心律失常）的限制。因此，亟需非药物策略以改善胃动力。
经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种靶向耳廓分支迷走神经的非侵入性神经调控方法，通过激活与自主神经、胃肠道和免疫调节相关的传入通路发挥作用。现有证据表明taVNS可调节自主神经平衡、炎性信号传导及胃肠动力。在非危重症人群中，taVNS已被报道可降低促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）、改善肠屏障完整性标志物，并可能影响与动力及喂养耐受相关的胃肠激素（如胃饥饿素）。临床研究总体报告其安全性和耐受性良好，主要为刺激部位短暂的局部不适。然而，taVNS在危重症患者中的证据仍十分有限。大多数研究在ICU外进行，而那里的自主神经调节、炎症负担和临床背景可能与脓毒症不同。因此，将taVNS转化应用于以自主神经失调、全身炎症和多器官功能障碍为特征的脓毒症伴AGI患者仍存在不确定性。在这一高危人群中，taVNS对胃运动功能（AGI的核心组成部分）的直接证据匮乏，其可行性、安全性及生理效应尚未得到系统评估。
为填补上述空白，研究人员开展了一项随机、假刺激对照、设盲结局评估的初步试验，旨在评估taVNS在脓毒症伴AGI患者中的可行性与安全性，并探索其与胃动力及选定生理和临床结局的关联。该探索性研究旨在生成初步的机制和转化证据，为未来设计充分的随机对照试验提供依据。
本研究采用的技术方法主要包括以下方面：研究为单中心、随机、假刺激对照、平行组设计，采用SPSS随机数字表进行1:1随机化分组；干预使用耳机型刺激器（型号T0138；江西昕之乐医疗器械有限公司），电极置于双侧耳屏和对耳轮，刺激参数为25 Hz、3 mA、30分钟/次，每日一次，连续7天；主要结局评估采用床旁B型超声（TE9诊断超声系统；深圳迈瑞，2.5–6 MHz凸阵探头）测量胃窦动力指数（MI = 胃窦收缩频率×胃窦收缩幅度），于隔夜空腹、经胃管注入300 mL温水后记录6分钟；统计分析采用协方差分析（ANCOVA，基线MI为协变量）比较第7天MI，并运用线性混合效应模型分析重复测量的次要结局指标。
研究结果部分按照原文结构进行总结：
**主要结局：** 基线胃窦MI在两组间无差异。经基线校正后，第7天MI在taVNS组显著高于假刺激组（校正均数差0.71，95%置信区间0.49–0.94；P < 0.001）。胃窦收缩频率（ACF）呈现相似模式，而胃窦收缩幅度（ACA）显示不显著的趋势（校正均数差0.06，95%置信区间0.00–0.13；P = 0.061）。
**肠屏障完整性与激素调节：** 肠屏障损伤标志物和胃肠激素显示出随时间变化的趋势，组间模式可能与taVNS的潜在生理效应一致。肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）水平在两组均随时间下降，存在显著的时间主效应和时间×组间交互作用；taVNS组第4天和第7天较基线显著降低，且降幅大于假刺激组。D-乳酸浓度亦呈类似变化，第7天时taVNS组降幅更大。胃肠激素方面，胃泌素水平在两组均下降，taVNS组第4天和第7天较基线显著降低；而胃动素水平则进行性升高，重复测量分析显示显著的时间主效应、组效应和时间×组间交互作用，taVNS组第4天和第7天显著高于基线，且增幅大于假刺激组。
**炎症与血液学反应：** 描述性分析显示两组炎症标志物随时间存在组间差异。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平在两组均下降，存在显著的时间主效应和时间×组间交互作用；taVNS组第4天和第7天较基线显著降低，降幅大于假刺激组。白细胞介素-6（IL-6）呈相似模式，taVNS组第7天降幅更大。相比之下，降钙素原和C反应蛋白等更广泛炎症标志物虽随时间下降，但未显示显著的组间或交互效应。
**疾病严重程度与临床恢复：** 基线序贯器官衰竭评估（SOFA）和急性生理学与慢性健康状况评分II（APACHE II）在两组间无显著差异。SOFA评分显示显著的时间改善效应和时间×组间交互作用，taVNS组第4天和第7天较基线显著改善，且降幅大于假刺激组。APACHE II评分亦呈类似变化，taVNS组在第1天、第4天和第7天的降幅均大于假刺激组。这些发现应作为探索性观察结果谨慎解读。
**营养耐受性与长期结局：** 第7天时，taVNS组达到肠内营养目标的患者比例显著高于假刺激组（60.6% vs 36.4%，P = 0.049）。两组在胃肠不耐受发生率、不耐受-free天数、无需机械通气天数、连续肾脏替代治疗-free天数、ICU住院时长、总住院时长、住院费用及28天全因死亡率方面均无显著差异。生存分析显示组间无显著差异（风险比0.37，95%置信区间0.07–1.91；P = 0.234）。
**安全性：** 研究期间不良事件少见。taVNS组2例（6.1%）报告轻度刺激部位皮肤刺激，假刺激组无不良事件；所有事件均为轻度且自限性，无需医疗干预，未因不适终止刺激。
在讨论部分，研究人员指出本研究中基线校正后的第7天胃窦MI在taVNS组显著更高，这代表在标准ICU护理背景恢复之上的增量早期阶段生理信号，而非确定性治疗效应证据。taVNS组更高比例的肠内营养目标达成率进一步支持了改善胃动力的功能相关性，但胃肠不耐受发生率和不耐受-free天数无显著差异，这反映了危重症喂养不耐受的多因素性质及本研究有限的统计效力。
研究人员强调，既往taVNS临床研究多在非危重症人群中进行，本研究扩展了相关文献，证明taVNS可在脓毒症伴AGI患者中安全实施并可能产生可测量的生理效应。在炎症标志物方面，taVNS组TNF-α和IL-6降幅更大，而PCT和CRP等更广泛炎症标志物无组间差异，这一模式与迷走神经刺激可能选择性调节特定炎症通路而非诱导广泛免疫抑制的实验和临床证据一致。肠屏障损伤标志物的改善可能提示taVNS在调节肠-免疫轴中的潜在作用。胃肠激素变化中，胃动素升高和胃泌素下降为taVNS与胃动力改善的关联提供了描述性机制见解，但这些变化是否介导了MI的改善或仅代表神经调控的平行下游效应尚不确定。
尽管存在上述探索性生理和中期发现，taVNS未与短期临床结局改善相关，这可能反映了统计效力有限、脓毒症临床恢复的多因素决定因素、以及可能需要更早启动或更长干预持续时间才能使生理改善转化为可测量的临床获益。研究人员特别指出，疾病严重程度评分的变化应谨慎解读，因其可能不仅反映潜在干预相关生理效应，还受到并发ICU管理和自然恢复的影响。
本研究的优势包括随机、假刺激对照设计、设盲结局评估、标准化刺激和评估方案以及全面的生理表型分析。局限性包括单中心设计、样本量小、干预持续时间有限、多重探索性终点未进行多重比较校正；假刺激条件未输送有效电输出，可能被部分清醒患者感知，且刺激由知晓分组的研究人员实施，盲法成功未正式评估，存在部分揭盲风险；从脓毒症发作和标准治疗启动到研究入组的时间未标准化，部分观察到的改善可能反映自然恢复和并发ICU治疗；所有胃超声MI评估由单一重症医师完成，虽减少了操作者间变异，但可能引入操作者依赖偏倚；不同感染来源患者的纳入可能增加临床和生物学异质性。
研究结论部分翻译如下：这项随机初步试验表明，taVNS在脓毒症伴AGI患者中具有可行性和良好耐受性，与更高的胃窦动力及选定的生理指标描述性改变相关，同时第7天达到肠内营养目标的可能性更高。这些发现提供了初步的、假设生成的证据，支持进一步研究taVNS作为危重症神经调控干预措施。尚需开展更大规模、多中心、设计充分的试验以证实这些观察结果，并确定这些探索性生理信号是否能转化为有意义的临床获益。
