基于物理感知全息技术的高保真经颅超声多焦点刺激(Transcranial Ultrasound Multi-focal Stimulation via Physics-Aware Hologram Technique)

《Brain Stimulation》：High-Fidelity Transcranial Ultrasound Multi-focal Stimulation via Physics-Aware Hologram Technique

　　

摘要：经颅超声刺激(transcranial ultrasound stimulation, TUS)是一种新兴的非侵入性神经调控方式，具备深部脑区可达性与较高空间精度，但其广泛应用受限于难以在经颅条件下可靠产生复杂声场——尤其是多靶点刺激，易导致焦点畸变、非靶区曝光及调控效果不稳定。研究人员提出一种物理感知全息(physics-aware hologram)技术用于精确经颅超声神经调控。不同于依赖简化相位近似的传统方法，该方法在生成可直接制备的全息器件的同时，保持数值声场合成与物理声学实现之间的一致性，从而在经颅条件下准确形成单焦点、双焦点及三焦点刺激图案，提升多脑区定位靶向能力。研究人员通过计算机仿真(in silico)、离体(ex vivo)颅骨声学测量及在体(in vivo)实验对该技术进行验证。与现有先进方法相比，所提方法获得更佳的焦点重建质量、更高的靶区能量集中度及更低的非靶区声泄漏。为进一步评估功能相关性，研究人员在神经病理性疼痛小鼠模型中应用该技术对双侧丘脑核团进行同步双焦点刺激，刺激引起神经元活动可检测变化（表现为c-Fos表达降低）并伴有疼痛相关行为反应的初步改善，表明该方法可在活体中实现空间局限且可重复的神经调控。综上，本研究为高精度经颅多靶点神经调控提供了一种实用的概念验证策略，并支持进一步探索厚度仅声学全息(thickness-only acoustic hologram, TOAH)在神经科学研究及未来治疗中的应用潜力。

一、研究背景与意义

经颅聚焦超声(transcranial focused ultrasound, tFUS或TUS)是非侵入性神经调控的重要手段，可穿透颅骨到达深部脑区并具有毫米级空间分辨率，是有潜力的深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)替代方案。然而颅骨引起的声速、密度及衰减不均匀性会导致声波畸变与焦点偏移；此外传统多焦点声学全息设计多采用二维相位延迟图优化，再将其转化为三维厚度调制透镜进行物理实现，这种"优化域(phase-only)—制造域(thickness-modulated)"的不匹配造成数值设计与实际声场存在偏差，在多焦点经颅条件下尤为严重，导致焦点模糊、旁瓣升高、多焦点能量不均衡及非靶区泄漏，影响实验可重复性与安全性。为消除这一数值—物理鸿沟，Moon Hwan Lee、Mohd. Afzal Khan、Akm Ashiquzzaman、Eunbin Lee、Jonghun Lee、Euiheon Chung、Hyuk-Sang Kwon及Jae Youn Hwang提出端到端物理感知的厚度仅声学全息(thickness-only acoustic hologram, TOAH)优化框架，将三维透镜实际几何与全波声传播共同纳入可微优化过程，使设计直接对应可制造的单一材料3D打印厚度调制板，并通过小鼠离体颅骨测量与在体神经病理性疼痛模型验证其经颅多焦点聚焦能力与神经调控效果，论文发表于《Brain Stimulation》。

二、主要关键技术方法

研究人员构建可微全息透镜近似(Differentiable Hologram Lens Approximation, DHLA)将二维厚度参数映射为拟二元三维体素并保持梯度流，结合频域特定混合域法(frequency-specific Mixed-Domain Method, FSMDM)可微全波声传播求解器嵌入TensorFlow实现端到端自动微分优化；将鼠颅骨micro-CT HU值转换为声学属性图嵌入三维域，以峰值声压幅值匹配为损失函数并加入能量效率与多焦点平衡项，迭代更新二维透镜厚度图（最小0.2 mm、最大λ/(n_lens-n_water)≈1.8 mm，2 MHz，树脂n≈1510 m/s）；全息透镜用Formlabs Form 3+ SLA单材料透明树脂打印，换能器为13 mm口径PZT-4盘(2 MHz中心频率)带氧化铝-环氧匹配层与空气背衬，耦合锥填充脱气凝胶；采用k-Wave MATLAB工具箱独立验证声场；离体测量使用离体小鼠颅骨固定工装与针式水听器扫描单平面再角谱反投影重建三维场；在体实验选用12只8周龄雄性C57BL/6J小鼠，建立慢性坐骨神经压迫伤(chronic constriction injury, CCI)神经病理性疼痛模型，分为假手术(SC)、假手术+超声(SC+US)、CCI、CCI+超声(CCI+US)四组(n=3)，以双侧腹后核(ventral posterior nuclei, VP)为双焦点TOAH靶区，刺激参数峰负压约0.75/0.73 MPa(MI≈0.53/0.52)，I_spta≈1.13/1.07 W/cm2，von Frey测痛阈，灌注取脑做NeuN与c-Fos免疫荧光；人颅骨模型取自5例CT数据(500 kHz与1 MHz)做跨受试者仿真比较时间反转(time reversal, TR)法。

三、研究结果

Transcranial multi-focal focusing via thickness-only acoustic hologram (in silico)

研究人员在鼠颅骨模型中对单焦点(导水管周围灰质periaqueductal gray, PAG)、双焦点(双侧VP)、三焦点(PAG+双侧VP)分别用衍射相移(Diff-PAT)、时间反转(TR)、物理感知声全息(PhyAH)及TOAH优化并对比。Phase-only方法在制造域出现明显焦点扩散、旁瓣升高与多焦点失衡，跨域峰值信噪比(peak signal-to-noise ratio, PSNR)显著下降；TOAH与PhyAH保持优化域与制造域高度一致(PSNR高)，且在制造域中获得更高焦区峰值压力、更低能量泄漏比(焦外平均声压/焦内平均声压)、更紧凑焦斑(-6 dB焦体积极小)及多焦点强度均匀比(min/max≥0.9)。TOAH还因精准波前整形降低颅骨热沉积。DHLA在脉冲长度、材料声阻抗适度波动及打印表面误差范围内表现稳健。

Ex vivo validation of thickness-only acoustic hologram

离体穿过小鼠颅骨实测声强分布显示，Diff-PAT组随焦点数增加出现明显旁瓣、焦点展宽及左右焦点能量不均；TOAH组焦区紧凑、能量均衡且与仿真预测吻合，双焦点体积不对称性等细节也在实测中复现，证明物理感知优化可桥接仿真与实际器件。

In vivo transcranial neuromodulation with thickness-only acoustic hologram

CCI+US组在第14天机械撤足阈值较CCI组显著升高，提示TOAH介导的双焦点VP刺激产生镇痛相关行为调制；SC与SC+US组无差异。免疫荧光显示各组成体神经元标记(NeuN)密度无差异，CCI+US组c-Fos⁺细胞密度及c-Fos⁺/NeuN⁺活化神经元比例较CCI组显著降低，表明超声成功调制靶区神经元活动且无细胞丢失，证实TOAH可在活体实现空间局限、可重复的多焦点经颅神经调控。

In Silico Evaluation in Human Skull Models

在5例人颅骨CT模型中以500 kHz与1 MHz进行双/三焦点TOAH与TR对比。TOAH跨域场保真度较TR平均提高8.9 dB，多焦点强度均匀比平均提高0.170；500 kHz时TOAH焦斑轴向与横向半高全宽(full width at half maximum, FWHM)及-6 dB焦体积小于TR，均匀比达0.846±0.119(TR为0.692±0.199)；1 MHz时TOAH均匀比0.910±0.062(TR 0.724±0.193)，焦斑尺寸相当或略大，体现平衡—紧凑性权衡可通过损失函数权重调节。结果表明TOAH在人颅骨经颅条件下具跨解剖变异性鲁棒性。

四、讨论与结论总结

讨论指出传统相位近似全息存在优化—制造域失配致经颅多焦点性能下降，TOAH通过直接在声传播模型中优化可制造的三维厚度剖面消除此失配，且只需标准单材料SLA打印（区别于需多材料打印的PhyAH），硬件上可用单阵元换能器加被动全息透镜替代多通道相控阵，降低成本与复杂度。鼠模型验证显示~2 mm(轴)×~0.7 mm(侧)-6 dB焦尺寸，离体与在体结果一致；人颅骨仿真显示优于TR法的跨域保真度与焦点均匀性，低频(500 kHz)兼顾穿透与聚焦，高频侧重空间约束时可通过损失权重平衡均匀性。局限性含尚未在人体标本实测、目前仅适用于平面孔径（曲面孔径待扩展）。作者认为TOAH为高精度经颅多靶点神经调控提供实用且稳健的平台，值得在神经科学与治疗转化中进一步探索。

结论翻译：

研究人员提出并验证了厚度仅声学全息(TOAH)——一种物理感知全息技术，通过在优化中直接表征三维可制造透镜几何并结合异质介质(含颅骨与全息透镜本身)声学属性进行端到端可微优化，缩小了传统声学全息数值设计与物理实现间的差距。TOAH在经颅条件下实现了准确、均衡的多脑区超声聚焦，计算机仿真、离体颅骨测量及在体小鼠神经病理性疼痛模型实验表明其较现有方法提升焦点精度、焦点间压力平衡及仿真—实物一致性，并产生可检测的在体神经调制效应。人颅骨模型初步仿真支持TOAH在更具挑战的人体经颅条件下亦可改善多焦点声场重建。该研究为高精非侵入性脑刺激提供了实用稳健的方法，并为TOAH在未来神经科学及神经调控治疗中的应用奠定了基础。