足月儿与早产儿的新生儿脑龄模型

《Developmental Cognitive Neuroscience》：Neonatal brain-age models in full- and preterm infants

　　

早产影响脑发育并增加神经发育障碍的风险，但针对高危婴儿的可靠生物标志物仍然有限。研究人员利用弥散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）衍生的白质特征构建脑龄预测模型，数据来源包括两个数据集：（1）发育中的人类连接组计划（developing Human Connectome Project, dHCP；368名健康婴儿）；（2）在斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院（Lucile Packard Children's Hospital, LPCH）收集的临床样本（162名高危早产儿）。本研究的目标是：（1a）基于大型研究数据集构建包含足月儿和早产儿的新生儿白质脑龄模型；（1b）评估类似模型在同一数据集内对早产脑特征描述的准确性；（2）确定类似模型能否基于高危早产儿的临床MRI扫描预测脑龄；（3）评估该早产白质脑龄模型是否能为婴儿健康状况提供超出常规临床和人口学指标的信息。白质特征在dHCP数据集（误差在3.9天内）和LPCH临床数据集（误差在6.6天内）均表现出较强的预测性能。然而，脑龄指标（即脑龄差，brain-age gap）与由常见早产并发症综合评分衡量的健康并发症之间无显著关联。尽管基于束计量学（tractometry）的脑龄模型能准确刻画新生儿脑成熟过程，但其对早产儿临床并发症的敏感性似乎有限。临床级数据衍生的全局白质成熟测量可能不足以捕捉早产相关疾病的累积负担，提示需要多模态或纵向生物标志物。

早产作为全球性健康挑战，定义为妊娠37周前分娩，其发生率高达4%至16%。尽管新生儿重症监护技术的进步降低了早产儿死亡率，但发病率改善并不显著，支气管肺发育不良、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎和晚发性败血症等主要并发症发生率仍居高不下。极早产儿（<32周胎龄）面临长期神经发育障碍风险，在运动、认知、语言及社会情绪功能方面均受影响。白质损伤是早产最常见后果，源于未成熟少突胶质细胞前体对缺氧、缺血和炎症的易感性，23至32周胎龄为损伤高峰窗口期。弥散磁共振成像（dMRI）通过测量水分子扩散速率和方向性检测白质损伤，其中各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散系数（mean diffusivity, MD）是反映髓鞘化进程的关键指标。然而，将dMRI数据转化为临床实践可用的单一或可解释指标仍具挑战。脑龄（brain-age）框架提供了基于神经影像估计脑生物学成熟度的方法，通过机器学习算法在健康个体中训练预测实际年龄，脑龄与实际年龄之差称为"脑龄差"（brain-age gap），已成为多种神经系统疾病的生物标志物。在新生儿领域，后孕龄（postmenstrual age, PMA）——即胎龄与出生后日龄之和——被用作目标变量，以确保脑龄差反映早产所致脑成熟轨迹偏差。本研究旨在验证白质束计量学特征能否实现准确脑龄预测，并评估脑龄差是否与临床健康状况相关。

研究人员开展了三项独立训练的脑龄模型研究。研究样本来源包括：（1）dHCP公开数据集368名健康婴儿，含44名极早产儿；（2）LPCH临床队列162名<32周胎龄高危早产儿，该队列于2016年6月至2022年1月期间在临床标准流程下接受近足月等效年龄MRI扫描，扫描时婴儿处于自然睡眠状态、未镇静，使用3.0T GE扫描仪（Discovery MR750或Signa Premier）采集60方向弥散数据（b值=700 s/mm²），以及高分辨率T1加权结构像。

关键技术方法包括：基于QSIPrep 1.0.0进行dMRI预处理，包括MP-PCA去噪、Gibbs去伪影、头动和涡流校正（FSL eddy）、B1场不均校正等步骤；采用约束球面反卷积（constrained spherical deconvolution, CSD）进行多组织纤维响应函数估计和纤维方向分布函数重建；运用pyAFQ v1.3.6进行白质束计量学分析，通过概率性纤维束成像追踪26条双侧白质纤维束，每条纤维束分割为100个节点，提取FA和MD指标形成5200维特征空间；以主成分回归结合最小绝对收缩和选择算子（Lasso）预测PMA，采用嵌套5折交叉验证（重复40次，共200折）评估模型性能，内部5折交叉验证选择正则化参数；利用CovariateRegressor控制性别和出生体重协变量，并按de Lange & Cole (2020)方法校正脑龄差；通过Bambi 0.15.0拟合贝叶斯序数回归模型，以期望对数逐点预测密度（Expected Log Pointwise Predictive Density, ELPD）进行模型比较，分析脑龄差与健康并发症的关联。

研究结果显示，dHCP全样本脑龄模型：基于原始束计量特征的模型表现优异（测试集R² = 0.887，平均绝对误差MAE = 3.93天），显著优于仅含协变量模型（R² = 0.208，MAE = 9.47天）；残留协变量后的白质特征仍保持相当预测力（R² = 0.587，MAE = 7.50天），表明白质包含超越人口学因素的成熟信息。极早产儿子集脑龄模型：在dHCP<32周胎龄子集（n=44）中，模型预测精度略有下降但仍较高（R² = 0.877，MAE = 5.40天），较全样本增加1.4天误差，但远优于协变量模型（MAE = 23.16天）；残留协变量后模型MAE为8.00天。LPCH临床脑龄模型：白质特征表现中等预测性能（R² = 0.391，MAE = 6.56天），较dHCP极早产儿子集增加1.2天误差，但仍优于协变量模型（MAE = 7.97天）；临床数据质量较低、PMA范围受限及全部婴儿存在健康并发症导致性能下降。

脑龄差与健康并发症关联分析：贝叶斯序数回归模型揭示，白质脑龄差未能提供超出常规临床变量的额外健康信息（n=161）；公共医疗保险状态与健康结局关联最强，扫描时日龄与健康严重程度正相关（反映临床稳定后扫描的常规做法），而校正后脑龄差在线性模型、交互模型及非线性模型中均无可信关联；将PMA分解为出生胎龄和扫描日龄的模型预测最优，添加脑龄信息未改善模型精度。

讨论部分指出，研究成功构建了基于束计量学的脑龄模型并推广至临床数据，但脑龄差与健康并发症的关联不显著。研究局限性包括：临床数据质量低于研究级数据，极早产儿脑发育受宫外环境多种因素（听觉暴露、触觉体验、急性医疗损伤、治疗干预及家庭社会经济因素）影响导致白质轨迹变异性增加；全局白质成熟指标可能对弥漫性损伤敏感而对局灶性病变不敏感；纳入的健康并发症为急性结构性病变，未涵盖发展性护理实践、营养、疼痛应激等可调控因素。未来研究方向包括：采用多壳层高级弥散指标（如NODDI、DKI、MAP-MRI）提高敏感性；结合功能神经影像（如静息态功能磁共振成像）探索结构-功能年龄耦联；利用胎儿MRI数据（如HBCD研究）提供更纯净的发育参照；开发多模态或纵向生物标志物以捕捉NICU相关疾病的累积负担。

研究结论：本研究为理解早产儿白质发育、脑成熟与健康结局的关系提供了重要见解。研究人员成功构建了基于束计量学特征的新生儿脑龄模型，验证了其应用于常规临床MRI数据的可行性，并探索了其在常规指标之外提供健康信息的潜力。脑龄差与健康严重度缺乏关联，提示全局白质成熟度可能不足以敏感反映NICU相关疾病的累积负担，强调需要多模态或纵向生物标志物。