综述：源自发酵古谷物的神经保护肽：针对脑肠轴的循环生物经济视角

《Food Bioscience》：Neuroprotective peptides from fermented ancient grains targeting the gut-brain axis: A circular bioeconomy perspective

　　托卢洛佩·约书亚·阿沙奥卢，越南岘港杜坦大学全球健康创新研究所，邮编550000

摘要
随着神经退行性疾病在全球范围内日益严重，加之需要向更可持续的食品系统转型，跨学科治疗策略显得尤为重要。在此背景下，循环生物经济为利用农业副产品提供了有力框架，尤其是那些富含潜在生物活性蛋白的古老谷物的加工残渣。诸如麸皮和壳类等加工副产品在谷物加工过程中占比很大，将其转化为具有神经保护作用的肽类，不仅可以大幅减少工业生物质废物，还能为功能性食品行业提供高价值原料。本综述深入探讨了从发酵过的古老谷物中提取的生物活性肽的生成、生物利用度及其神经药理潜力，这些谷物包括藜麦、苋菜、荞麦、燕麦、小米和高粱。这些发酵产物通过调节微生物群-肠道-大脑轴发挥多方面的神经保护作用，包括减轻神经炎症、重塑肠道微生物群以及抑制关键的神经退行性酶，如乙酰胆碱酯酶和β-分泌酶1，不过目前的证据主要来自临床前研究。尽管体外实验结果令人鼓舞，但该领域的进展仍受到肽类稳定性、血脑屏障通透性以及传统消化模型生理相关性不足等方面的限制。因此，本综述分析了导致临床前研究与临床应用之间差距的生化及物理化学机制，评估了类似器官芯片微流控技术等先进平台的潜力，并指出了现有的知识空白。最后，本文提出了一个为期十年的研究路线图，涵盖基于深度学习的肽类发现、精准发酵生物制造以及监管层面的转化。

引言
神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病和帕金森病，是21世纪最严重的医疗危机之一。随着全球预期寿命的上升，这类与年龄相关的疾病，包括痴呆症的患病率已达到前所未有的水平，从2019年的5740万人预计到2050年将上升至1.528亿人（Nichols等人，2022年）。这给经济带来了巨大压力，每年直接医疗成本和非正式护理费用已超过1.3万亿美元（Wimo等人，2023年）。除了这些惊人的经济成本外，这些疾病还代表着复杂的生物学挑战，其特征是神经元结构和功能的逐渐丧失，通常与β-淀粉样蛋白和tau蛋白的错误折叠和聚集有关（Sweeney等人，2017年）。

在神经退行性疾病的药物治疗方面，历史上存在着大量失败的临床试验（Das & Yan，2019年）。仅在过去十年中，就有不少针对淀粉样蛋白生成途径的临床试验因血脑屏障穿透性差、毒性过大以及干预时机的假设有误而中止（Das & Yan，2019年）。等到临床症状出现时，神经元凋亡往往已经十分广泛，此时进行干预效果甚微。即便是一些最近获批的单克隆抗体，如Lecanemab，也因其显著的副作用，包括免疫原性和与淀粉样蛋白相关的影像学异常，从而带来脑水肿和出血的风险（van Dyck等人，2023年）。因此，研究方向正在转向多靶点、预防性的干预措施，重点关注那些能够在不可逆损伤发生之前调节神经炎症和氧化应激的膳食生物活性化合物（Ferrari等人，2024年）。此外，有新证据表明，通过发酵食品衍生的肽类调节微生物群-肠道-大脑轴，可能由于共同的炎症通路而影响抑郁症和焦虑症等精神疾病（Harsa等人，2025年）。

与此同时，全球农业领域也在向循环生物经济转型。现代食品系统产生了大量的浪费，全球范围内几乎三分之一的食品在供应链中被损失或浪费掉（Pinela等人，2024年）。谷物加工会产生数百万吨的农业副产品，尤其是麸皮和种皮，它们通常被用作低价值的动物饲料或填埋处理（F?rca?等人，2022年）。然而，这些植物成分中含有大量的结构蛋白、膳食纤维和酚类化合物，其含量往往高于胚乳部分（Tufail等人，2022年）。藜麦、苋菜、荞麦、燕麦、小米和高粱等古老谷物具有很强的适应性，其营养价值也优于传统的小麦和玉米（Fernández-Tomé等人，2023年）。关键在于，这些古老谷物中的蛋白质包含大量潜在的生物活性肽序列。这些序列在自然界中处于非活性状态，但可以通过定向酶解或微生物发酵释放出来，从而从未被充分利用的农业副产品中获取生物活性成分（Gabriele等人，2026年）。

神经保护与循环生物经济的交汇点在于微生物群-肠道-大脑轴，这是一个双向通信网络，通过迷走神经传入信号、免疫信号细胞因子以及循环中的微生物代谢物，连接着肠神经系统、肠道微生物群和中枢神经系统（Harsa等人，2025年）。例如，从燕麦中提取的肽RW-9已被证明能够穿过肠道上皮进入全身血液循环，并在斑马鱼模型中降低脑内的乙酰胆碱酯酶活性（Rafique等人，2024年）。在这一点上，微生物发酵起到了关键的生物加工桥梁作用。

发酵食品中含有短链脂肪酸和γ-氨基丁酸等后生元（Ashaolu & Reale，2020年）。这些代谢物与生物活性肽协同作用，有助于保持认知功能并维持神经可塑性（Harsa等人，2025年）。然而，这些候选物质的转化潜力往往受到胃肠道内酶解作用的限制，因为较长的肽链很容易被蛋白酶分解（Pei等人，2022年）。此外，生物活性肽的口服生物利用度也有限，而针对淀粉样蛋白的药物开发则屡次遭遇临床失败。

本文的撰写动机源于三个方面的因素。首先，目前关于口服肽类在体内功效的文献存在大量相互矛盾的数据。虽然体外试验不断显示出纳摩尔级的抑制浓度，但由于胃蛋白酶和胰蛋白酶的降解以及血脑屏障的穿透问题，实际转化成功率仍然很低（Niazi，2024年）。其次，研究方法也在不断进步，传统的静态体外消化模型和简单的二维细胞培养正在被器官芯片微流控技术以及基于深度学习的肽类发现工具，如AlphaFold3所取代（Abramson等人，2024年）。第三，发酵肽产品的工业化生产面临着巨大的监管和生物加工瓶颈，尤其是欧洲食品安全局制定的严格健康声明标准，这些标准对于弥合实验室发现与临床应用之间的差距至关重要（Gabriele等人，2026年）。因此，本文对这一领域进行了批判性评估，提出了一个将可持续食品生物加工与先进神经药理学相结合的新框架。本文重点探讨通过微生物发酵产生的肽类，明确排除了合成类似物，从而为下一代功能性食品的发展指明了方向。

在本文中，“古老谷物”是一个广义的非正式术语，指的是那些经过较少现代选育改良、但因较高的营养密度、蛋白质质量以及环境适应性而广受认可的谷物和假谷物物种（Fernández-Tomé等人，2023年；Majzoobi等人，2023年）。从植物学分类上看，所讨论的六种物种属于两个不同的分类群。藜麦、苋菜和荞麦被归类为假谷物。作为双子叶开花植物，尽管它们的种子在营养价值上与传统谷物相似，但在分类学上与禾本科植物并无关联。小米和高粱则是真正的谷物，属于禾本科，也是最古老的栽培作物之一，有数千年的驯化历史。选择这些物种进行本文研究，是因为它们具有抵抗环境压力的天然能力，这一特性与现代农业的可持续集约化目标相契合。燕麦也是禾本科的一种真正谷物，但在分类上则较为特殊。与上述原始物种不同，燕麦经历了持续的农业改良，在植物学文献中并不总是被称作古老谷物。不过，基于其重要的功能和生化特性，本文仍将燕麦纳入研究范围。燕麦的蛋白质成分，尤其是燕麦醇溶蛋白和球蛋白，已被证实是具有神经保护作用的生物活性肽的丰富来源，而且在发酵和模拟胃肠道消化模型中都表现出良好的稳定性和生物活性（Rafique等人，2024年；Duan等人，2026年）。将这些物种归为一类的主要原因是战略和生物经济方面的考虑：它们都能产生富含蛋白质的农业副产品，适合通过发酵方式进行价值提升。至于发酵方式，则有多种：固态发酵是指在无自由流动水的湿润固体基质上进行培养； submerged fermentation则是在控制条件下使用液体培养基；而精准发酵则是利用工程化微生物来生产特定的目标酶或蛋白质（Pandey，2003年；Mascarin等人，2024年）。