Nature Medicine：新的人工智能模型改进了癌症免疫治疗成功的预测

　　

被称为免疫检查点抑制剂（ICIs）的癌症免疫治疗药物对癌症患者来说可能是神奇的药物，可以治愈一些癌症，并将其他致命疾病转变为可控制的慢性疾病。但这些药物只对一小部分患者有效，而且几乎没有迹象表明为什么有效——知识差距对患者预后、临床试验招募和可能导致新疗法的研究产生了不利影响。

哈佛医学院（Harvard Medical School）的研究人员及其同事开发了一种名为COMPASS的新人工智能模型，可以更好地预测哪些患者最有可能对ICIs做出反应。利用过去治疗过的患者的数据，该模型比现有的最佳方法高出8.5%。它根据患者的肿瘤基因活性进行预测，并为其输出提供了一个基本原理。

如果这些结果在未来的临床试验中得到验证，COMPASS可能会为癌症患者提供更好的个性化医疗，更有效地为新疗法进行试验登记，并为研究人员探索新的药物靶点。

研究结果将于7月3日发表在《自然医学》杂志上。

“ICIs是一种令人兴奋的治疗方式，在过去的十年里，它通过免疫系统对抗癌细胞并摧毁它们，改变了癌症的治疗方式。通过利用尖端的人工智能功能，我们可以在患者接受药物之前确定谁最有可能对特定的ICI做出反应。”HMS Blavatnik研究所生物医学信息学副教授Marinka Zitnik说。

潜在的强大癌症疗法

美国食品和药物管理局于2011年批准了首批ICIs。这些药物——部分得益于HMS科学家的研究——靶向肿瘤细胞或T细胞表面的蛋白质，包括PD-L1、PD-1和CTLA-4。这些蛋白质可以起到隐形斗篷的作用，保护癌细胞免受免疫攻击。ICIs破坏了这种相互作用，使癌细胞重新被免疫系统识别和摧毁。

对于某些特定癌症类型的患者来说，ICIs已经成为名副其实的生命线，延长了他们的生存时间，远远超出了过去所认为的可能。例如，美国前总统吉米·卡特（Jimmy Carter）在被诊断为IV期黑色素瘤并扩散到肝脏和大脑后，存活了9年，这在很大程度上归功于服用了一种名为pembrolizumab的PD-1阻滞剂。

然而，卡特总统和其他对ICIs有反应的患者只占接受这些药物的患者的一小部分——临床试验表明，根据癌症类型，只有10%到40%的患者使用ICIs成功。无反应者不仅冒着严重副作用的风险，而且在癌症发展的过程中还浪费时间接受无效的治疗。

一些机器学习方法和生物标志物已被用于帮助预测哪些患者最有可能对ici做出反应。例如，反应与免疫炎症肿瘤微环境有关——以肿瘤免疫细胞浸润为标志——而无反应的肿瘤通常是所谓的免疫沙漠。

但大量患者对这些药物的反应出乎意料，这对这些预测的可靠性产生了负面影响。

齐特尼克说：“了解谁会对人工智能做出反应并不是一个小小的知识鸿沟。”齐特尼克同时也是哈佛大学肯普纳自然与人工智能研究所的副教授。这是肿瘤学尚未解决的核心问题之一。

指南针为救援人员指明方向

Zitnik和她的同事开发了COMPASS来帮助解决这个问题。该模型通过分析在免疫细胞状态、肿瘤-微环境相互作用和信号通路中已知作用的近16,000个基因的活性来预测ICI反应。

COMPASS的设计采用了所谓的概念瓶颈转换器架构：它不是在没有解释的情况下给出黑盒预测，而是提供人类可解释的结果，为其输出提供基本原理。

研究人员使用来自癌症基因组图谱的33种癌症类型的10184个肿瘤的数据来训练COMPASS。癌症基因组图谱是一个包含原发性癌症和匹配正常样本的基因序列和分子数据的公共数据库。有了这些数据，人工智能程序“了解”了哪些基因活性与不同类型的ici有反应和无反应相关。

然后，研究小组利用16项临床试验的结果对这种训练进行了微调，这些临床试验测试了不同的ICI方案对七种癌症类型的影响。为了评估模型的成功，他们从这个微调中一个接一个地删除了个体临床试验，并要求COMPASS在缺失的试验中预测ICI应答和无应答。

他们的结果表明，COMPASS在预测ICI反应方面的表现比现有的最佳方法平均高出近10%。这种准确性的提高在各种条件下都是正确的，包括不同的癌症类型、ICI药物、基因转录序列平台和活检地点。

由于结果是可解释的，研究小组可以解释ICI反应异常值中的意外结果。例如，一些对免疫炎症肿瘤无反应的基因表达与阻碍免疫反应的过程相关。相反，免疫荒漠肿瘤应答者的基因表达特征通常表明生物过程促进了其他类型的免疫活性。

未来的发展方向

Zitnik解释说，如果这些结果在未来的临床试验中成立，COMPASS可以在癌症诊所中作为一种决策辅助工具，帮助医生决定哪些人将从ICIs中获益最多。

这个工具也可以成为ICI临床试验的福音，帮助试验参与者招募最匹配的参与者，并给这些参与者最大的机会做出有意义的反应。

Zitnik补充说，因为COMPASS的结果是可以解释的，他们可以对免疫系统如何对抗癌症产生新的假设，这反过来可能导致新的药物靶点。

她和她的同事计划测试在COMPASS中加入额外的数据是否能进一步提高其准确性。这可能包括来自患者电子健康记录的细节——比如他们的病史、疾病合并症，以及以前对其他药物和治疗的反应——或者来自单细胞测序的数据，这些数据可以揭示不同细胞群在ICI反应中的作用。