GSK’872通过以细胞类型特异性的方式调节泛素化凋亡及炎症，从而减轻大鼠肺移植中的缺血再灌注损伤

《Cell Communication and Signaling》：GSK’872 mitigates ischemia-reperfusion injury in rat lung transplants by regulating PANoptosis and inflammation in cell type specific manner

　　

摘要

背景

缺血再灌注损伤会严重影响肺移植的预后，目前尚无有效的治疗方法。尽管现有研究已证实细胞死亡和炎症反应在肺移植后的缺血再灌注损伤中起着关键作用，但各种实质细胞和炎症细胞的特定细胞死亡机制仍有待阐明。

方法

利用来自肺移植后缺血再灌注损伤的人类单细胞RNA测序数据，我们发现了与细胞死亡和炎症途径相关的基因激活情况。随后，我们通过大鼠肺移植模型研究了RIPK3抑制剂GSK’872对缺血再灌注损伤的作用及其机制。

结果

将GSK’872加入肺保存液中、注射给受体，或两者结合使用，均可减少肺泡出血、血管周围水肿及中性粒细胞浸润，同时抑制肺组织中的坏死性凋亡、焦亡和炎症反应。GSK’872能降低2型肺泡上皮细胞和巨噬细胞中的MLKL磷酸化水平，以及中性粒细胞中的RIPK3磷酸化水平。在冷缺血/温再灌注细胞培养模型中，GSK’872可通过RIPK1和caspase 3的活化诱导RAW264.7巨噬细胞发生凋亡。此外，GSK’872还能抑制脂多糖刺激下的中性粒细胞外陷阱形成，进而减少坏死性凋亡和焦亡现象。不过，GSK’872无法挽救因冷缺血/温再灌注导致的BEAS-2B肺上皮细胞死亡。不过，经过GSK’872处理的巨噬细胞（在冷缺血/温再灌注处理后）或被脂多糖激活的中性粒细胞所产生的条件培养基，能够减轻冷缺血/温再灌注对BEAS-2B细胞存活率的损害。

结论

GSK’872可通过直接抑制巨噬细胞和中性粒细胞中的坏死性凋亡及焦亡，间接通过阻断可溶性介质来保护肺上皮细胞，从而缓解肺移植后的缺血再灌注损伤。将GSK’872加入肺保存液或直接注射给受体，有望成为治疗肺移植术后缺血再灌注损伤的新方法。