《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：Paradigm Shift of Microbiota-gut-brain Axis During Aging: Potential Role of Probiotics to Improve Cognitive Decline
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研究人员在摘要中指出，人体胃肠道定植着约100万亿微生物，构成密度最高的共生生态系统，其组成与宿主免疫调节、营养代谢及神经系统发育密切相关。随着年龄增长，肠道菌群呈现“不健康衰老”特征：菌群多样性下降，优势菌门比例改变，条件致病菌富集，伴随肠道屏障功能受损与系
研究人员在摘要中指出，人体胃肠道定植着约100万亿微生物，构成密度最高的共生生态系统，其组成与宿主免疫调节、营养代谢及神经系统发育密切相关。随着年龄增长，肠道菌群呈现“不健康衰老”特征：菌群多样性下降，优势菌门比例改变，条件致病菌富集，伴随肠道屏障功能受损与系统性慢性炎症（“炎性衰老”，inflammaging）。这种菌群紊乱通过微生物-肠-脑轴（MGBA）破坏神经递质平衡、诱发神经炎症并损伤血脑屏障，进而参与阿尔茨海默病、帕金森病及抑郁症等神经精神疾病的发病进程。饮食模式（如地中海饮食）、膳食纤维摄入及多酚类物质可重塑菌群结构，促进短链脂肪酸（SCFAs）等有益代谢物生成，维持肠道稳态。益生菌（probiotics）及下一代益生菌（next-generation probiotics, NGPs）通过竞争性抑制病原体、增强紧密连接蛋白表达、调节分泌型免疫球蛋白A（sIgA）及代谢产物介导的免疫调节，成为干预认知衰退的潜在策略。本综述系统阐述了全生命周期肠道菌群演替规律、菌群-肠-脑轴的神经内分泌与免疫调控机制，并评估了特定菌株在改善老年认知功能与情绪障碍中的转化潜力，为基于微生物组的精准营养与微生态治疗提供了理论依据。
肠道微生物群与寿命
人类胃肠道是人体定植密度最高的器官，约承载100万亿微生物，与人体细胞数量接近1:1的比例。肠道微生物组主要由厚壁菌门（Firmicutes，亦称Bacillota）和拟杆菌门（Bacteroidetes，亦称Bacteroidota）构成，两者约占菌群总量的90%。厚壁菌门包含乳杆菌属（Lactobacillus）等有益菌属及梭状芽孢杆菌属（Clostridium）等潜在病原菌，拟杆菌门则以拟杆菌属（Bacteroides）和普雷沃氏菌属（Prevotella）为主。丰度较低的门类包括具有健康促进作用的放线菌门（Actinobacteria，如双歧杆菌属Bifidobacterium）及常具致病性的变形菌门（Proteobacteria，如大肠杆菌Escherichia、沙门氏菌Salmonella）。这一复杂的微生物群落参与食物发酵、维生素合成、病原体防御及免疫调节等关键生理过程。除细菌外，肠道还定植有真菌（如念珠菌属Candida、酵母菌属Saccharomyces）、病毒及古菌（如史密斯甲烷短杆菌Methanobrevibacter smithii），形成维持宿主健康的多界互作网络。
针对全球不同地区（欧洲、北美、南美及亚洲）21,041份粪便样本的分析显示，不健康的衰老与肯德尔独特性评分（Kendall Uniqueness score）升高相关，表现为优势类群减少而亚优势类群富集。欧美老年人群研究普遍发现菌群分类多样性降低及拟杆菌门丰度增加，提示与其他生物过程类似，菌群完整性随年龄发生退行性改变，且该变化独立于并存的健康状况。然而，中国一项大规模横断面研究发现，包括94岁以上高龄老人在内的健康老年人，其整体菌群结构与年轻健康个体相似。极高龄（≥90岁）人群的菌群组成受健康状况显著影响，健康长寿者具有独特的菌群特征，部分研究显示其肠道菌群多样性甚至高于年轻对照，支持“具有韧性和多样性的肠道生态系统有助于抵御年龄相关疾病、延长健康寿命”的理论。
肠道菌群的多样性随生命周期呈现动态演变：从儿童期至成年期逐渐增加，70岁后开始下降。新生儿的首次定植受分娩方式影响，阴道分娩婴儿主要获得母体阴道及粪便菌群，而剖宫产婴儿则暴露于皮肤及环境微生物。生命早期饮食亦发挥关键作用，母乳喂养婴儿的肠道菌群更稳定，富含双歧杆菌但多样性较低；固体食物的引入驱动菌群向成人型结构转变，通常在3岁左右建立，以厚壁菌门、拟杆菌门及放线菌门为主导。进入老年阶段后，饮食改变及免疫功能下降导致双歧杆菌减少，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、变形菌门及梭菌科（Clostridiaceae）增加。双歧杆菌减少与其免疫刺激作用减弱相关，可导致炎症水平升高。衰老的共同特征是优势菌门比例改变，表现为拟杆菌门丰度增加、厚壁菌菌门丰度减少，这些变化共同导致菌群失调（dysbiosis），进而引发肠道屏障功能障碍、系统性炎症，并增加动脉粥样硬化及脑卒中等年龄相关疾病风险。值得注意的是，特定的微生物特征与健康衰老相关，例如嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）及克里斯滕森氏菌科（Christensenellaceae）的丰度升高，后者在超级百岁老人中显著富集，与长寿及良好健康结局呈正相关，凸显了肠道微生物组作为衰老、饮食与宿主健康之间动态界面的核心地位。
情绪与认知障碍：通过微生物-肠-脑轴的神经通路
现有衰老研究多依赖粪便样本，主要反映肠腔菌群，而黏膜活检可捕获直接参与上皮及免疫互作的黏附及黏液层相关菌群。粪便与黏膜菌群的差异可能是导致年龄相关菌群失调以及与系统性炎症和认知结局关联不一致的部分原因。实验性啮齿动物模型常采用近交系、标准化饮食及无菌设计，显示出稳健且可重复的益生菌对神经炎症及认知的改善作用，但这些结果并不能总是直接推广到暴露于多种药物、合并症及多变饮食的异质性人群。
纵向研究设计可能优于横断面快照，因为重复的个体内采样可捕捉菌群的时间不稳定性、“轨迹”以及与认知衰退的时间滞后关系。大型纵向多组学研究已在其他慢性病中显示出价值，并可适配于认知衰老研究。
过去十年的研究证实，肠道微生物组是连接肠道与大脑的双向通讯系统——微生物-肠-脑轴（MGBA）的核心组分。该轴使中枢神经过程能够调节肠道免疫等功能，同时肠道亦可影响情绪、认知及心理健康。肠道共生菌通过神经、内分泌及免疫通路协调这一相互作用，经下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节应激反应，并在生命早期支持神经元发育。饮食通过改变菌群组成与功能进一步调节该关系，进而影响大脑活动与行为。脑成像研究已证实，肠-脑轴是维持稳态的核心调节者。
菌群失调会破坏MGBA信号传导，参与阿尔茨海默病及帕金森病等神经退行性疾病的发生，同时也参与急性神经损伤（如脑卒中及创伤性脑损伤）的恢复。这一复杂网络整合了自主神经、肠神经及中枢神经系统，并与免疫系统、内分泌系统相互作用，其中迷走神经是关键的通讯通路。肠道微生物通过产生和调节神经递质（包括γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（血清素）、褪黑素、组胺及儿茶酚胺）来调控该轴，从而影响肠道及大脑功能。自主神经系统可通过调节巨噬细胞及肥大细胞活性进一步塑造肠道免疫反应。健康的肠道菌群对肠初级传入神经元的兴奋性至关重要。
自主神经系统触发肠道生理改变，介导肠神经系统-微生物群的相互作用，促进营养物质的输送、吸收及益生元与益生菌在胃肠道的分布。研究发现，特定的微生物代谢物（如色氨酸衍生的吲哚）可激活迷走神经并改变行为；而微生物群驱动的肠神经系统激活则通过5-羟色胺（5-HT）受体实现，进一步阐明了其在肠-脑通讯中的作用。
研究表明，肠道菌群直接影响大脑功能与行为。例如，给小鼠施用抗生素改变了肠道菌群组成，增加了探索行为并提升了海马脑源性神经营养因子（BDNF）水平，且该效应独立于神经或炎症通路。特定的菌群改变与神经及心理疾病相关：抑郁和焦虑与放线菌门及变形菌门增加、粪杆菌属（Faecalibacterium）及双歧杆菌减少相关；疲劳与肠球菌属（Enterococcus）及乳杆菌属增加、大肠杆菌及双歧杆菌减少相关；睡眠质量下降则与毛螺菌科（Lachnospiraceae）、布劳特氏菌属（Blautia）、帕拉拟杆菌属（Parasutterella）、粪球菌属（Coprococcus）及欧氏菌属（Oribacterium）增加，以及拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、棒状杆菌属（Corynebacterium）、萨特氏菌属（Sutterella）及短杆菌属（Brevibacterium）减少相关。这些菌群改变降低了GABA及5-羟色胺等助眠神经递质水平。除细菌外，真菌过度生长（如念珠菌）也可能导致疲劳，表明更广泛的微生物组对健康的深远影响。多种情绪障碍（包括焦虑及自闭症）与胃肠道功能障碍密切相关，肠易激综合征（IBS）等疾病中也存在肠-脑通路的激活。重要的是，将帕金森病患者的菌群移植给小鼠会加重其运动症状，而补充特定益生菌（如长双歧杆菌1714）可改善人类记忆力并减轻压力，表明肠道菌群既是认知与精神健康的生物标志物，也是其调节因子。
代谢疾病相关的肠道菌群改变存在显著的性别差异，主要受性激素（雌激素及睾酮）调控，进而影响性二态性。微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、多胺及吲哚衍生物是连接微生物活动与宿主代谢及免疫调节的分子介质。胆汁酸谱及吲哚代谢物随性别与年龄变化，而SCFAs的变化更具情境依赖性。绝经后女性因雌激素下降导致estrobolome活性及SCFAs生成减少，可能受益于高纤维、植物性及富含多酚的饮食；而老年男性因TMAO（氧化三甲胺）及苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）水平较高，应减少红肉及胆碱丰富食物的摄入，并增加ω-3脂肪酸及可发酵纤维摄入以降低心血管代谢风险。因此，将性别特异性生物学纳入营养研究，对于制定促进长寿与健康寿命的个体化饮食策略至关重要。
饮食对微生物-肠-脑轴的影响
饮食显著调节炎症状态。高纤维饮食（如地中海饮食）与炎症标志物降低相关，该饮食模式富含全谷物、坚果、蔬菜、水果及有限的动物产品（鱼和禽肉），与较低的神经退行性疾病、精神疾病、心血管疾病及癌症风险相关。母体高脂饮食可改变子代菌群及大脑发育；一般意义上的高脂饮食会减少拟杆菌门并增加变形菌门及厚壁菌门。相反，生酮饮食可能通过提升血清酮体水平增强线粒体功能，从而抑制神经退行性疾病，同时增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌、帕拉拟杆菌属、萨特氏菌属及丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）的丰度，改善线粒体功能及抗癫痫能力。婴儿期固体食物的引入提供了多样的基质以支持微生物酶系统的发育。膳食纤维的微生物发酵产生短链脂肪酸，具有抗炎特性，并可减轻年龄相关的慢性炎症。长期护理机构的老年人研究显示其纤维摄入量较低，提示饮食相关的有益类群（包括嗜黏蛋白阿克曼氏菌及克里斯滕森氏菌科）丢失，这可能促进了衰老相关的炎症。此外，肠道微生物代谢膳食多酚（存在于坚果、水果及巧克力中）生成生物活性物质，老年人群的多酚补充干预已被证明可改善肠道屏障完整性并减轻炎症。
微生物-肠-脑轴调控基因表达
动物实验表明，长期喂食鼠李糖乳杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）可区域特异性地改变小鼠大脑GABA基因表达。无菌小鼠杏仁核及前额叶皮层中存在microRNA失调，表明微生物群与脑功能的联系。虽然肠道菌群再定植恢复了microRNA/mRNA表达，但未能逆转无菌小鼠的行为改变。研究提出了高基因计数（HGC）与低基因计数（LGC）微生物组的概念：HGC组功能多样性更高，富含产丁酸盐微生物，氢气生产能力增强且硫化氢生成减少，与代谢性疾病及肥胖风险降低相关；而LGC组促炎菌丰度增加，易患炎症性肠病及相关疾病。这种肠-脑相互作用在不同物种间保守，例如鼠李糖乳杆菌可调节斑马鱼的脑源性神经营养因子及血清素相关基因。此外，肠道微生物组的功能谱随年龄改变，反映了代谢通路活性的变化。
微生物-肠-脑轴调控免疫
人体携带数万亿微生物（主要位于肠道），与宿主维持共生关系。微生物群还通过MGBA调节免疫与代谢。衰老显著改变肠道菌群组成，促进慢性低度炎症，即“炎性衰老”。这种炎症状态与肠道及血脑屏障完整性受损相关，导致抗原移位及系统性炎症。炎性衰老以氧化应激及细胞衰老为特征，是心血管疾病、代谢综合征及慢性肾脏疾病等多种年龄相关疾病的基础，这些过程均受MGBA内信号通路调控。
慢性年龄相关性炎症还影响生理过程，如肌肉蛋白质合成及胰岛素敏感性维持能力，从而促进肌少症及衰弱的发生。这种炎症通常始于肠道。在IBS等疾病中，异常菌群可触发免疫反应，损伤肠道上皮，提高痛觉敏感性并破坏肠道自身神经系统。肠-脑轴功能障碍损害胃肠动力及分泌过程，导致肠内分泌及免疫失调。肠道炎症释放细胞因子及神经递质进入血液循环（尤其在肠道通透性增加即“肠漏”状态下），这些炎症分子进而破坏血脑屏障，影响脑功能。这一过程现已明确与焦虑、抑郁及记忆丧失等神经精神症状密切相关。诱导健康人发生炎症即可引发抑郁症状，将IL-6及TNF-α等细胞因子与情绪障碍直接联系起来，而肠道菌群产生的代谢物（如SCFAs）可通过抑制组蛋白去乙酰化酶等途径发挥抗炎作用，被认为是抵消老年人慢性炎性衰老的关键介质。
肠道微生物刺激肠上皮细胞（IECs），后者通过清除病原体及支持共生菌来维持免疫稳态。IECs产生分泌型IgA（sIgA），这是肠道中主要的抗原特异性抗体，可包裹致病菌以防止其黏附及致病。共生菌（如乳杆菌属及多尔氏菌属Dorea）获得的sIgA包被较少，从而实现选择性免疫耐受。当肠道通透性增加时，系统性IgG进入肠腔并在炎症期间启动免疫反应。IgG靶向病原体（如毛首鞭形线虫、溶组织内阿米巴、沙门氏菌）及共生菌（如脆弱拟杆菌、大肠杆菌），防御微生物入侵。升高的系统性IgG可能标志着能够突破肠道屏障并触发免疫激活的微生物种类，可作为疾病的潜在标志物。sIgA阻止共生微生物移位，从而减少IgG介导的系统性反应。肠道菌群在局部肠道免疫、系统性免疫反应、宿主神经发育及行为中发挥关键作用。随着年龄增长，菌群组成的改变日益与年龄相关神经退行性疾病相关联。临床前研究表明，靶向肠道菌群的治疗可通过调节微生物群落、代谢输出及免疫谱来改善行为结局。
微生物-肠-脑轴改变代谢
肠道微生物组是代谢的重要伙伴，其紊乱（菌群失调）的影响远超消化不适。菌群失调会改变关键代谢物的水平，影响整体健康。关键细菌代谢物如SCFAs（主要是乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐）是膳食纤维微生物发酵的主要产物。除肠道作用外，SCFAs还是肠-脑轴内的关键信号介质，通过作用于G蛋白偶联受体（GPR43/FFAR2、GPR41/FFAR3及GPR109A）调节免疫、代谢及屏障功能，并影响神经可塑性。在上皮水平，丁酸盐增强ATP生成并触发cAMP-蛋白激酶A-CREB及Ca2+通路，导致IP3介导的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、PYY及5-HT分泌，从而增加迷走传入神经兴奋性，使SCFAs能够根据肠道微生物代谢活动动态调节自主神经及应激相关脑回路。SCFAs帮助调节免疫系统、与神经通讯，甚至穿过血脑屏障支持小胶质细胞功能。当SCFA平衡被破坏时，会损伤这些小胶质细胞，与自闭症等疾病相关。SCFAs还影响体内95%的5-羟色胺产量，并帮助维持健康的血脑屏障。肠道5-羟色胺水平改变可影响脑信号传导，这在自闭症儿童中有所观察。
色氨酸主要通过三个相互关联的代谢途径代谢：5-羟色胺（5-HT）、犬尿氨酸（Kyn）及吲哚途径，分别参与免疫、代谢及神经调节。约95%的5-HT由肠嗜铬细胞合成，其产生受微生物、营养及激素信号调节。微生物组及代谢组学研究表明，特定色氨酸代谢细菌的丰度降低与青少年抑郁症状相关。通过Kyn途径，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）将色氨酸转化为3-羟基-L-犬尿氨酸（3-HK）及犬尿酸（Kyna）等代谢物，前者通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体增强神经炎症，后者则抑制小胶质细胞活性及细胞因子释放，减少兴奋性毒性。此外，微生物源吲哚及其衍生物（包括吲哚-3-乙酸（IAA）及吲哚-3-丙酸（IPA））通过芳烃受体（AhR）调节免疫平衡，减轻神经炎症，并在肠-脑轴内发挥神经保护作用。
胆汁酸在肝脏合成，随后由肠道菌群转化为脱氧胆酸及石胆酸等次级形式，主要通过法尼醇X受体（FXR）及G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）作为信号分子发挥作用。在中枢神经系统中，FXR主要在海马、皮质及小脑神经元中表达，而TGR5更广泛分布于小胶质细胞及星形胶质细胞，提示FXR主要调节神经元兴奋性、突触可塑性及神经递质平衡，而TGR5则调节对胆汁酸信号的神经免疫及神经血管反应。FXR激活还影响5-羟色胺及GABA等神经递质系统。此外，胆汁酸合成及微生物生物转化存在显著的性别差异，性激素塑造了肝脏胆汁酸组成及胆汁酸转化菌的丰度，导致APP/PS1转基因阿尔茨海默病小鼠模型中雄性与雌性具有不同的胆汁酸池及受体激活模式。
肠道菌群产生多种关键神经递质及其前体（如5-HT、多巴胺（DA）、GABA及谷氨酸（Glu）），在肠-脑轴通讯中发挥重要作用，影响外周及中枢神经活动。GABA由乳杆菌属、双歧杆菌属及拟杆菌属等微生物类群合成，通过调节黏蛋白产生及紧密连接蛋白维持肠道完整性，并通过迷走神经通路向大脑传递神经信号。补充产GABA的乳杆菌菌株可增强肠道屏障功能并提升脑内GABA浓度，从而减轻神经炎症及氧化应激，在特发性震颤、自闭症谱系障碍及焦虑/抑郁的实验模型中显示出神经保护作用。GABA因其在抑制性调节中的作用而在精神疾病中至关重要，GABA能活性降低被认为是抑郁的标志。微生物源GABA影响系统性GABA水平及脑功能，进而影响行为及连接性。较高的GABA降解与抑郁严重程度增加相关，抑郁症患者表现出GABA降解增加及生物合成减少，这既影响抑郁也影响认知衰老。较高的谷氨酸降解潜力降低可能反映谷氨酸兴奋性毒性增加，促进神经退行性疾病；而较高的组胺合成潜力则支持神经炎症在痴呆发病机制中的作用。
相反，失衡的肠道会产生有害代谢物。某些肠杆菌科的脂多糖（LPS）可泄漏入血，触发与抑郁相关的炎症。三甲胺（TMA）是肠道菌群代谢胆碱的产物，穿过肠上皮屏障进入血液后被转运至肝脏，在那里被含黄素单加氧酶（FMO1及FMO3）氧化为TMAO。TMAO最初被视为生物惰性的废物，现已被确认为影响人类健康的关键代谢物。血浆TMAO水平升高与心血管疾病密切相关，并可增强血小板反应性。尽管早期研究主要关注其心血管作用，但新证据表明TMAO还与癌症、神经退行性疾病及2型糖尿病相关。循环中残留的TMAO可诱导系统性炎症、内质网（ER）应激、线粒体功能障碍及生理性稳态受损。作为一种突出的肠道菌群衍生代谢物，TMAO在疾病预测与进展监测以及个体化治疗策略开发方面具有巨大潜力。同样，当微生物从动物产品中产生胆碱时，会将其转化为TMA，随后转化为促进动脉粥样硬化的TMAO。随着年龄增长，TMAO生成的微生物通路变得更加普遍，这一过程愈发显著。
研究人员指出，个体对未来认知衰退的易感性可由多种因素预测，包括较低的初始认知评分、肠道细菌（如Intestinibacter）水平降低、谷氨酸降解受损及组胺生成增加。抑郁症状恶化的可能性与较高的初始抑郁及焦虑水平、较差的认知表现、糖尿病诊断、拟杆菌门丰度较低及谷氨酸降解减少相关。
益生菌：改善健康的途径
FAO/WHO将益生菌定义为当摄入足够数量时（约1×109CFU/天）能给宿主带来健康益处的活微生物。理想的益生菌必须满足严格标准，包括安全性、在胃肠道内存活、黏附于上皮以及有益的免疫调节作用而无毒性。
其主要作用途径之一是微生物-肠-脑轴。益生菌通过调节代谢、免疫及神经通路影响中枢神经系统。特定的精神益生菌（psychobiotics）通过调节神经递质活性发挥抗抑郁及抗焦虑作用。菌群失调（尤其是双歧杆菌及乳杆菌减少）与抑郁及其他认知障碍相关。除心理健康外，益生菌、益生元、合生元及后生元（其代谢物如SCFAs）在治疗从便秘到心血管疾病的多种疾病中具有潜力。饮食通过迷走神经信号传导及神经免疫调节等机制丰富有益菌群。
肠道菌群直接合成神经递质，特定有益微生物（如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii）通过产生SCFAs及调节代谢来支持认知健康。菌群失调表现为SCFA生产者减少及病原体增加，与一系列精神及躯体疾病相关。益生菌（特别是乳杆菌属及双歧杆菌属）、后生元（如热灭活嗜黏蛋白阿克曼氏菌）及粪便移植等干预措施已被认可用于治疗艰难梭菌感染，并在IBD、代谢性疾病及癌症中显示出前景。
乳杆菌属因其GRAS/QPS状态而被广泛研究。其效应具有菌株特异性，尽管某些菌株（如鼠李糖乳杆菌GG株）显示出广泛的疗效
