神经退行性疾病和进行性多发性硬化症中CSF1R阳性小胶质细胞的区域分布图，以及突触前标记物的探索性分析

《Journal of Neuroinflammation》：Regional mapping of CSF1R-positive microglia in neurodegenerative diseases and progressive MS, with exploratory presynaptic marker analyses

　　

摘要

背景

小胶质细胞集落刺激因子-1受体（CSF1R）是重要的治疗和成像靶点，但人类大脑中CSF1R阳性小胶质细胞的区域分布及疾病特异性分布仍不完全清楚，这限制了对新出现的CSF1R-PET信号的解读。我们试图构建一份跨疾病、多区域的CSF1R阳性小胶质细胞定量图谱，涵盖神经退行性疾病和进行性多发性硬化症（MS）病灶中的情况，并初步比较其与突触前标记物的分布差异。

方法

通过RNAscope技术，在早期阿尔茨海默病、晚期阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、因progranulin突变导致的TDP-43包涵体型额颞叶变性，以及原发性和继发性进行性多发性硬化症患者的六个皮质区域中，检测CSF1R mRNA阳性的小胶质细胞数量。阳性标准为：至少有3个检测点同时通过内参探针检测且经过阴性对照验证，计数过程采用盲法处理，密度值则根据皮质厚度进行校正。Iba-1免疫标记用于确认小胶质细胞的身份，西方印迹试验则用于在蛋白质层面进行验证。此外，我们还研究了同一区域/病例中先前已测量的CSF1R与SV2A、突触素之间的关联关系。

结果

在神经退行性疾病中，CSF1R阳性小胶质细胞的增加幅度较小且具有区域特异性（如早期阿尔茨海默病为ITG/CA1区域，晚期阿尔茨海默病为AG区域，进行性核上性麻痹为AG区域，TDP-43包涵体型额颞叶变性为IFG/ITG/AG/EC区域），白质区域的变化则极为轻微。在进行性多发性硬化症中，灰质区域的CSF1R阳性小胶质细胞密度与对照组无显著差异，而SPMS患者的白质区域该细胞密度有所上升。初步分析显示，在神经退行性疾病中，CSF1R与SV2A在不同研究区域之间存在正相关关系（如进行性核上性麻痹中两者的相关系数约为0.66），在晚期阿尔茨海默病中的相关程度最低；突触素也呈现出类似的趋势，这说明CSF1R阳性小胶质细胞密度较高的区域，其突触前标记物可能相对得以保留。

结论

这份跨疾病、分区域的图谱揭示了神经退行性疾病中CSF1R阳性细胞密度的区域特异性变化，而在多发性硬化症中仅白质区域存在此类变化。这些发现为未来解读CSF1R-PET结果提供了必要的组织学依据。未来应开展将CSF1R-PET与SV2A-PET以及多重组织分析相结合的前瞻性研究，以明确体内小胶质细胞的状态及突触功能的变化情况。