针对cGAS-STING通路可缓解弓形虫慢性感染引发的神经炎症和认知功能损伤

《Journal of Neuroinflammation》：Targeting the cGAS-STING pathway alleviates neuroinflammation and cognitive impairment induced by chronic infection of Toxoplasma gondii

　　

摘要

弓形虫的慢性感染已被证实会通过引发持续的神经炎症和突触损伤导致认知功能下降。然而，其背后的机制仍不完全清楚。作为神经炎症和细胞衰老的关键调节因子，环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激物（cGAS-STING）通路与弓形虫感染引发的病理过程有关。在本研究中，我们发现长期感染弓形虫的小鼠大脑皮层中cGAS-STING通路被激活，表现为cGAS和STING蛋白水平上升，以及TBK1和IRF3的磷酸化程度增加。使用针对cGAS和STING的特异性抑制剂RU.521和H151对这一通路进行药物抑制后，弓形虫引起的认知功能下降和神经元损伤显著得到缓解。此外，慢性弓形虫感染还会引发细胞衰老，表现为衰老标志物P16、P21和P53的表达增加，以及与衰老相关的分泌表型（SASPs）的出现，包括Il-1β、Il-6、Tnf-α、Cxcl1、Cxcl10和< />。另外，作为衰老标志物的β-半乳糖苷酶在神经元中的表达水平高于小胶质细胞和星形胶质细胞，这表明神经元在感染相关的细胞衰老过程中起着主要作用。值得注意的是，通过抑制cGAS-STING通路，这些衰老表型可以得到改善。总体而言，我们的研究结果表明弓形虫的慢性感染会激活cGAS-STING通路，进而引发神经炎症和认知功能障碍，而神经元衰老在这一过程中也起着一定作用。针对这一通路进行治疗可以缓解弓形虫引起的认知功能下降，显示出其在治疗由感染引发的神经退行性疾病方面的潜力。