神经元特异性缺失ADAR1会导致脑畸形及出生后早期死亡

《Journal of Neuroinflammation》：Neuron-specific deletion of ADAR1 induces brain malformation and early postnatal lethality

　　

摘要

腺苷脱氨酶1（ADAR1）可介导腺苷向肌苷的RNA编辑作用，它存在两种亚型：p110和p150。在小鼠中删除Adar1 p150会导致胚胎致死，原因是未经过编辑的内源转录本被黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）异常识别并激活；而仅缺失Adar1 p110的小鼠则通过与RNA编辑无关的机制在出生后死亡。ADAR1突变会引发艾卡迪-古蒂埃综合征（AGS），这是一种先天性的自身炎症性疾病，伴有脑病以及I型干扰素的特征。不过，ADAR1在神经元中的作用至今仍不明确。在本研究中，我们发现，在小鼠中特异性删除神经元中的Adar1（包括< />

）会导致出生后早期死亡，同时I型干扰素刺激基因的表达水平升高。研究还观察到由于脉络丛和室管膜细胞发育不全导致的脑室阻塞，且伴有胶质增生。值得注意的是，无论是选择性恢复ADAR1 p150的功能还是删除MDA5，都能在一定程度上使I型干扰素刺激基因的表达恢复正常并改善脑室阻塞状况，但却无法挽救出生后的早期死亡。此外，仅选择性恢复ADAR1 p110的与RNA编辑无关的功能也不足以避免出生后的早期死亡，这表明神经元中的ADAR1 p110和p150都对出生后的生存至关重要。

图表摘要

腺苷脱氨酶1（ADAR1）可介导腺苷向肌苷的RNA编辑作用，它存在两种亚型：p110和p150。在小鼠中删除Adar1 p150会导致胚胎致死，原因是未经过编辑的内源转录本被黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）异常识别并激活；而仅缺失Adar1 p110的小鼠则通过与RNA编辑无关的机制在出生后死亡。ADAR1突变会引发艾卡迪-古蒂埃综合征（AGS），这是一种先天性的自身炎症性疾病，伴有脑病以及I型干扰素的特征。不过，ADAR1在神经元中的作用至今仍不明确。在本研究中，我们发现，在小鼠中特异性删除神经元中的Adar1（包括< />

）会导致出生后早期死亡，同时I型干扰素刺激基因的表达水平升高。研究还观察到由于脉络丛和室管膜细胞发育不全导致的脑室阻塞，且伴有胶质增生。值得注意的是，无论是选择性恢复ADAR1 p150的功能还是删除MDA5，都能在一定程度上使I型干扰素刺激基因的表达恢复正常并改善脑室阻塞状况，但却无法挽救出生后的早期死亡。此外，仅选择性恢复ADAR1 p110的与RNA编辑无关的功能也不足以避免出生后的早期死亡，这表明神经元中的ADAR1 p110和p150都对出生后的生存至关重要。

图表摘要