TDP-43功能异常会促进tau蛋白的病理性转化

《Molecular Neurodegeneration》：TDP-43 dysfunction facilitates the pathological conversion of tau

　　

摘要

TDP-43蛋白病与tau蛋白病共存于多种神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病（AD）及与其相关的痴呆症（ADRD）。尽管TDP-43的这种共病现象会显著加剧神经退行性病变，但导致神经元损失加重的病理机制至今仍不清楚。在神经退行性疾病早期，TDP-43对剪接的抑制功能会丧失，这一现象表明这种功能的丧失可能会促进tau蛋白的病理性转变。在本研究中，我们发现前脑神经元中TDP-43功能缺失（Tau4R；CaMKII-CreER; Tardbp^f/f小鼠）会加重由tau蛋白病引发的脑萎缩，而这种脑萎缩与那些易受caspase 3介导的内源tau蛋白切割影响的神经元有关。我们还发现，人类iPSC衍生的皮质神经元中TDP-43功能缺失会促使TDP-43依赖性的隐匿性剪接，这一过程会在caspase 3介导的tau蛋白内肽酶作用之前发生。通过在CaMKII-CreER; Tardbp^f/f小鼠中表达人类tau蛋白的四重复微管结合结构域来引发tau蛋白病，我们发现tau蛋白启动剂的数量与caspase 3介导的tau蛋白切割、加速的tau蛋白病以及缺乏TDP-43的脆弱神经元的丢失之间存在关联。综上所述，这些结果有力地支持了这样一种观点：TDP-43功能异常会通过促进caspase 3介导的tau蛋白内肽酶作用来加重由tau蛋白病引发的脑萎缩，同时也为具有TDP-43共病现象的人类tau蛋白病提供了新的机制见解和治疗靶点。