综述：恶性胶质瘤对神经环路的劫持：机制见解与临床意义

《Journal of the National Cancer Center》：Hijacking of neural circuits by malignant glioma: mechanistic insights and clinical implications

　　

摘要：胶质母细胞瘤及其他恶性胶质瘤具有高度异质性，这种异质性驱动其侵袭性并导致不良临床结局。解析胶质瘤恶性进展的机制及其与微环境的相互作用具有重要的临床转化价值。近期研究发现，胶质母细胞瘤细胞与微环境的神经元组分存在双向、多模式的串扰。尽管对这些复杂相互作用的认知仍有限，但目前明确动态通讯包括神经元活动依赖性分子应答、突触信号传递及神经环路重塑。这些直接与间接的对话共同促进胶质瘤细胞增殖与侵袭，通过劫持神经元活动驱动肿瘤侵袭性。本综述聚焦神经元与恶性胶质瘤细胞的双向相互作用，强调其临床相关性，并为开发特异性靶向胶质瘤-神经元串扰的新型精准疗法提供指导。

1. 1.
   引言
   癌症的分子与细胞进程已被系统归纳为多个癌症特征，其中肿瘤微环境（TME）作为关键组分，深刻影响免疫逃逸、促肿瘤炎症、细胞代谢等恶性特征。尽管免疫细胞、上皮细胞与成纤维细胞很早被认定为肿瘤微环境的关键参与者，但神经系统对肿瘤生物学多维进程的调控作用长期被忽视。随着“癌症神经科学”领域的兴起，原发性脑肿瘤成为该方向的研究焦点。胶质瘤的概念起源于1846年神经胶质的首次描述，早期组织病理学观察依据形态学特征将其归类为胶质瘤，这种组织学范式主导诊断数十年，依赖细胞异型性、有丝分裂活性、微血管增生与坏死进行分级与预后评估。随着分子诊断学的发展，当前胶质瘤依据2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准，采用组织学与分子特征整合定义，核心分子改变包括IDH1/2突变状态、1p/19q共缺失、TERT启动子突变、EGFR扩增及组蛋白H3突变，辅以GFAP、IDH1 R132H、ATRX、p53等免疫组化标记，实现亚型精准分型。胶质瘤是一组原发性中枢神经系统肿瘤，总体临床结局较差，其中成人最常见原发性恶性脑肿瘤胶质母细胞瘤（GBM）的中位生存期仅约15个月，其高度浸润性阻碍完全手术切除，并引发癫痫、头痛、人格行为改变、认知功能障碍与记忆损伤等神经症状，这些表现部分反映了胶质瘤与脑细胞的广泛相互作用，但其分子与细胞动力学机制长期未被阐明。近期研究揭示恶性胶质瘤细胞与神经元存在复杂的双向相互作用，胶质瘤细胞除浸润脑实质外，还可破坏神经环路并劫持神经元活动以增强侵袭性，机制包括直接的神经元-胶质瘤细胞突触连接与间接的胶质瘤诱导神经元过度兴奋，这种串扰通过增强肿瘤增殖与侵袭维持肿瘤侵袭性，同时通过促进神经元功能障碍引发癫痫等临床症状。本综述系统总结恶性胶质瘤细胞与神经元间的双向相互作用，涵盖胶质瘤细胞通过旁分泌信号与突触相互作用响应神经元活动的机制，以及胶质瘤通过过度兴奋等效应影响神经元活动并形成疾病进展正反馈循环的机制，为理解恶性胶质瘤的分子细胞生物学提供框架，助力新型治疗靶点识别，重点关注已测试的调控神经元-胶质瘤相互作用的药物，并探讨该领域尚未解决的科学问题与挑战，从分子、细胞、突触与电生理维度全面阐释其临床与治疗意义。本综述以胶质母细胞瘤为核心，同时整合不同胶质瘤类型的研究发现，兼顾胶质瘤的高度异质性特征——包括儿童与成人类型、不同分子与临床特征、不同恶性级别及IDH突变型与野生型实体，这些差异伴随独特的分子谱、起源细胞与微环境特征，可能塑造神经元与恶性细胞的双向通讯，但该维度的调控规律仍有待探索。
2. 2.
   神经元对胶质瘤影响的复杂性
   恶性胶质瘤接收来自周围神经元的多种输入，影响癌症特征、肿瘤进展并最终决定临床结局。
   2.1 神经元活动作为胶质瘤生长的驱动因素
   神经元活动通过分泌神经连接蛋白3（NLGN3）促进高级别胶质瘤（HGG）生长，NLGN3由ADAM10切割释放，可激活FAK、SRC、RAS与PI3K/AKT/mTOR等致癌通路，诱导包括NLGN3在内的突触相关基因转录上调，促进高级别胶质瘤细胞增殖。抑制ADAM10阻断NLGN3脱落可显著降低高级别胶质瘤体内生长，证实NLGN3对肿瘤侵袭性的关键作用，该分子也被证实是视神经胶质瘤起始的关键分子。脑源性神经营养因子（BDNF）是另一关键神经元活动依赖性分子，神经元激活后释放的BDNF结合胶质瘤细胞表达的TrkB受体，触发MAPK-ERK、PI3K-AKT与钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CAMKII）信号通路，其中CAMKII可增加α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体向恶性细胞膜的转运，增强谷氨酸诱发的电流并强化神经元-胶质瘤突触反应，放大胶质瘤细胞受到的兴奋性刺激并促进肿瘤可塑性。光遗传学操纵胶质瘤细胞证实膜去极化程度与增殖能力直接相关，更强的去极化输入（部分由BDNF-TrkB信号介导）可促进胶质瘤增殖。此外，胰岛素样生长因子1（IGF-1）、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）等其他神经元活动依赖性释放分子也可通过旁分泌信号调控胶质瘤进展，凸显神经元来源的活动依赖性分子在塑造肿瘤微环境、促进胶质瘤进展与可塑性中的核心作用。
   2.2 恶性神经元-胶质瘤突触
   NLGN3不仅调控高级别胶质瘤进展，还促进病理性神经元-胶质瘤突触发生，这类功能性突触主要由钙通透性AMPA受体介导，呈现典型突触结构，约10%的胶质瘤细胞突起参与突触形成，免疫电镜证实其定位于突触结构的突触后侧。表达AMPA受体的胶质瘤细胞响应谷氨酸能突触的兴奋性信号，产生兴奋性突触后电流并导致膜去极化，进而促进胶质瘤增殖与胶质母细胞瘤侵袭。放疗可通过增加神经元活动增强神经元与胶质母细胞瘤细胞的连接，联合药物抑制神经元活动可改善放疗疗效，提示神经元并非胶质瘤微环境中的被动旁观者。转录组分析显示参与突触形成的胶质瘤细胞富集少突胶质细胞前体细胞（OPC）/神经前体（NPC）样细胞状态与神经及神经发育特征，与少突胶质细胞前体细胞常作为突触后参与者的发现一致，提示胶质瘤细胞具有接收神经元信号的固有倾向。胶质母细胞瘤细胞还表现出类似神经元的迁移模式（包括莱维运动），进一步促进其在脑内的侵袭行为，且浸润细胞上调参与突触可塑性的Notch信号与突触功能相关基因，体现高级别胶质瘤对可塑性进程的劫持。胶质瘤干细胞样细胞（GSCs）的神经元输入调控机制研究相对不足，但现有证据显示神经元-胶质瘤突触相互作用与NLGN3等活动依赖性因子可诱导富集神经发育与前体样特征的转录程序，且BDNF-TrkB信号可增强突触可塑性与肿瘤细胞增殖，支持神经元活动维持胶质瘤干细胞样细胞群体的潜在作用。跨脑区研究发现胼胝体投射神经元可跨半球促进胶质母细胞瘤进展与浸润，肿瘤前沿富集表达轴突导向基因（如SEMA4F）的活动依赖性浸润性胶质母细胞瘤细胞亚群。不同解剖位置的胶质瘤由不同神经调控中心与皮质层的神经元支配，长程支配神经元以谷氨酸能为主，部分共表达谷氨酸能与γ-氨基丁酸（GABA）能标记，而局部纹状体支配神经元以GABA能为主，且支配胶质瘤的神经元动作电位特性与非肿瘤脑区神经元存在差异。基底前脑胆碱能神经元也可通过促进迁移与增殖增强胶质母细胞瘤侵袭性，抑制乙酰胆碱受体CHRM3可降低肿瘤生长并延长小鼠生存期，提示胆碱能与GABA能信号在恶性胶质瘤中的调控价值。除直接突触连接外，胶质瘤细胞还可模拟星形胶质细胞功能，通过形成突触周接触、调控谷氨酸水平与突触可塑性，整合入并重塑脑神经环路以支持肿瘤进展。直接与间接神经元-胶质瘤突触的存在增强了胶质母细胞瘤细胞在脑微环境中的适应性，与化疗耐药等侵袭性特征密切相关。
   2.3 神经活动介导的肿瘤侵袭与微管形成
   除促进增殖外，神经元活动还通过驱动长丝状细胞质延伸（微管）的形成塑造肿瘤物理结构，微管允许肿瘤细胞形成细胞网络，促进肿瘤播散、细胞间通讯与治疗抵抗。间隙连接介导的连接是微管网络的核心，通过连接蛋白2（GJB2）与电压门控钠通道9（SCN9A）等分子实现离子与信号分子交换，GJB2敲低可破坏增殖与神经元投射通路、抑制隧道纳米管形成并降低体内肿瘤侵袭，提示靶向间隙连接分子的潜在治疗价值。神经元-胶质瘤突触定位于肿瘤微管，由AMPA受体介导突触后钙电流，功能连接于微管的胶质母细胞瘤细胞亚群具有显著更强的侵袭行为，遗传干扰AMPA受体信号可显著降低体内胶质母细胞瘤侵袭。胶质瘤细胞通过微管网络呈现同步节律电活动，放大钙信号并促进微管新生与侵袭，未与其他恶性细胞连接的浸润区胶质母细胞瘤细胞仍选择性回避星形胶质细胞并维持与神经元的突触连接。由于钙信号在微管形成与侵袭中的核心作用，靶向钙的策略有望成为破坏神经元-胶质瘤相互作用的潜在方向。
3. 3.
   胶质瘤诱导的神经元过度兴奋与神经毒性
   胶质母细胞瘤显著改变周围神经元的兴奋性与功能，诱导过度兴奋、兴奋性毒性与环路功能障碍，既促进肿瘤进展又引发癫痫等临床症状。胶质瘤通过高表达系统X_c^?（胱氨酸/谷氨酸反向转运体）导致细胞外谷氨酸水平异常升高，该系统通过交换摄取胱氨酸并释放谷氨酸，既支持肿瘤生长与氧化应激抵抗，又导致瘤周环境谷氨酸过量释放。升高的谷氨酸通过过度激活神经元膜上的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）与AMPA受体促进神经元过度兴奋，降低动作电位发放阈值并增强同步化放电，最终引发过度兴奋。磺胺水杨嗪可通过抑制系统X_c^?介导的谷氨酸释放降低胶质母细胞瘤荷瘤小鼠的瘤周过度兴奋与癫痫发作，AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈的小样本高级别胶质瘤临床试验显示可降低患者癫痫发生率，但未显著改善总生存期或核心过度兴奋参数，目前针对胶质母细胞瘤的II期临床试验正在开展以验证其降低肿瘤细胞网络连接与生长的临床潜力。谷氨酸过量释放除导致过度兴奋外，还可通过过度激活NMDA与AMPA受体引发钙内流，导致神经元兴奋性毒性、细胞死亡并损害正常脑功能。胶质母细胞瘤还可通过损害神经元特异性K⁺-Cl^?同向转运体2（KCC2）破坏GABA能信号，KCC2功能受损导致细胞内氯离子蓄积，使GABA受体激活效应从抑制性超极化转为兴奋性去极化，BDNF-TrkB信号也被证实是KCC2活性的关键调控因子，提示该通路可同时驱动肿瘤进展并通过KCC2损伤促进神经元过度兴奋。胶质母细胞瘤对钾离子（K⁺）空间缓冲能力的损伤（如Kir4.1通道功能异常）及肿瘤微环境中少突胶质细胞前体细胞样细胞电压门控钾通道KV4.2的失调，均可导致细胞外K⁺水平升高，阻碍神经元复极化并增加同步放电与癫痫发作风险。胶质母细胞瘤来源的细胞外囊泡（EVs）可根据神经元网络状态诱导神经元同步化或去同步化，还可诱导IgG介导的补体依赖性神经元凋亡与坏死，进一步加剧胶质瘤诱导的神经毒性。胶质瘤细胞还可通过激活邻近神经元mTOR通路导致树突棘丢失与抑制性突触损伤，mTOR抑制剂AZD8055可逆转该效应，降低过度兴奋活动、恢复树突棘密度并正常化突触传递，缓解胶质瘤诱导的神经功能障碍。谷氨酸除对神经元产生毒性外，还作为自分泌促肿瘤信号，通过激活AMPA受体与NMDA受体介导胞内钙振荡，增强胶质瘤细胞迁移与肿瘤生长，并可调控免疫细胞功能（如抑制肥大细胞与CD8⁺T细胞应答），重塑肿瘤微环境。值得注意的是，神经元过度兴奋本身不仅是胶质瘤存在的后果，还可通过驱动BDNF等神经营养因子释放主动促进肿瘤进展，形成自我强化的正反馈循环。
4. 4.
   胶质瘤-神经元串扰的治疗机遇
   胶质母细胞瘤与其他恶性胶质瘤仍具有极高的致死率，其劫持正常脑细胞增强促肿瘤特征的能力是其可塑性的核心，因此靶向神经元-肿瘤相互作用是重要的未来干预方向。目前已探索多种干扰神经元与胶质瘤细胞通讯的策略，包括靶向旁分泌信号（如ADAM10抑制剂减少NLGN3分泌、TrkB抑制剂阻断BDNF介导信号）、靶向神经元-胶质瘤突触（如AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈、多巴胺受体抑制剂、mTORC1/2抑制剂AZD8055）、靶向侵袭与微管形成（如间隙连接阻滞剂卡贝缩松与甲氯芬那酸）及靶向过度兴奋与高兴奋性（如系统X_c^?抑制剂磺胺水杨嗪）。部分药物已完成早期临床试验，如ADAM10/17抑制剂INCB7839在儿童复发/进展性高级别胶质瘤I期试验中显示良好耐受性；吡仑帕奈在高级别胶质瘤患者中可减少癫痫发作比例，但对瘤周过度兴奋或生存期的临床获益尚未得到证实；部分策略仍处于临床前阶段，整体临床证据仍较初步，凸显该领域的转化潜力与进一步临床验证的必要性。
5. 5.
   临床意义与未来挑战
   解析神经元与胶质瘤细胞的功能相互作用仍是重大挑战，现有电生理学、光遗传学、钙成像与膜片钳等技术可直接量化突触信号、神经网络重塑与肿瘤应答，但距离临床转化仍存在障碍。主要瓶颈在于缺乏能够真实模拟胶质瘤细胞与脑之间复杂动态双向相互作用的 preclinical 模型，传统体外系统与小鼠模型常缺乏功能性神经支配，无法反映人脑的结构与细胞异质性，整合诱导多能干细胞（iPSC）来源神经组分的3D类器官、携带完整神经环路的基因工程小鼠模型、光遗传学、狂犬病病毒介导神经元消融及设计受体 exclusively 被设计药物激活（DREADDs）等新型模型有待标准化推广，以解析神经元-胶质瘤相互作用的分子机制、评估治疗策略的潜在获益。此外，血脑屏障是药物递送的主要障碍，靶向神经元活动的策略还需关注脱靶效应与神经毒性风险。整合连接组学、空间转录组学与放射组学等技术与多维数据，可解码胶质瘤诱导的脑重塑，目前关于脑连接模式与患者生存的关联研究结果尚不一致，可能与研究方法学差异（如功能连接与结构连接的区别、成像技术差异）及生物学背景差异（如连接增强可能代表代偿性功能保留或肿瘤整合入神经环路）有关，需建立共识标准以提升研究的严谨性与可重复性。空间分辨转录组学可揭示肿瘤不同区域（核心与浸润区）的细胞组成与分子特征差异，为理解区域特异性神经元-胶质瘤相互作用提供依据。网络与计算模型可模拟肿瘤生长与侵袭的时空模式，补充实验发现，整合分子谱、神经与临床数据的多学科方法已检测到具有预后价值的特征，凸显转化价值。未来还需探索不同空间尺度的神经元-胶质瘤通讯模式（如长程突触输入的快速反应、微管网络的慢节律电活动、旁分泌信号的长时间尺度调控）的协同机制，以及细胞外囊泡在双向通讯中的作用，包括神经元来源细胞外囊泡对肿瘤进展的调控。识别与肿瘤-脑相互作用相关的肿瘤特征（如近期发现的胶质母细胞瘤神经表观遗传特征，可预测患者生存并与突触整合能力相关）有助于患者分层。此外，胶质瘤类型、恶性级别与解剖位置对神经元-胶质瘤相互作用的影响仍有待阐明，现有证据表明高级别胶质瘤与低级别胶质瘤对神经环路的劫持模式存在差异，不同解剖部位的肿瘤（如半球胶质母细胞瘤与弥漫性中线胶质瘤）对GABA能输入的响应也存在区别。神经或精神疾病是否影响胶质瘤发生发展仍需更多证据，但胶质瘤对神经功能的损害（如诱导过度兴奋与癫痫）已得到明确证实。跨学科合作与数据整合是克服上述挑战的核心，结合空间、分子、成像与功能层面的洞见，将推动脑肿瘤背景下肿瘤细胞与神经元相互作用的机制解析与临床转化。
6. 6.
   结论
   恶性胶质瘤与正常脑细胞（尤其是神经元）的复杂相互作用已成为肿瘤侵袭性的关键驱动因素，这些双向连接不仅促进肿瘤进展，还通过加重神经症状与缩短患者生存期影响临床进程。尽管该领域仍处于探索阶段，但现有数据表明干扰神经元-胶质瘤串扰可能为这类高侵袭性脑肿瘤提供治疗潜力。对脑-肿瘤连接组的深入整合理解，结合精细的分子谱分析（如空间分辨与单细胞数据），将助力患者精准分层并指导靶向治疗策略的开发。