MLH1/PMS2基因座的基因组丢失导致了单形性上皮趋向性肠T细胞淋巴瘤中的一种错配修复缺陷亚群

《Blood Cancer Journal》：Genomic loss of MLH1/PMS2 loci defines a mismatch repair deficient subgroup in monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma

　　

摘要

原发性肠道T细胞淋巴瘤（ITCLs）包括与肠病相关的T细胞淋巴瘤（EATL）和单形表型上皮趋向性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL），属于罕见的侵袭性肿瘤。DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）在ITCLs发生发展中的作用目前仍缺乏深入研究。在此，我们通过全外显子测序、基于PCR的MSI检测、DNA甲基化分析以及MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的免疫组化检测，研究了86例ITCLs（30例EATL，56例MEITL）中dMMR/MSI的出现频率、分子机制及其临床意义。在53例MEITL中有3例（6%）存在MMR缺陷，而EATL中则没有此类病例。与MEITL的中位肿瘤突变负荷1.9以及EATL的2.4相比，dMMR型MEITL的肿瘤突变负荷最高，为8.3–17.1次突变/兆碱基对。在两例MSI高表达的肿瘤中观察到MLH1/PMS2完全缺失，另一例则仅有PMS2缺失，这些现象均与相关基因座的双等位基因缺失有关。值得注意的是，MLH1缺失与SETD2缺失显著共存（p?=?0.001），而后者正是推动MEITL肿瘤发生的核心因素之一。dMMR型MEITL并无独特的临床病理特征。这些研究结果表明，dMMR/MSI可能出现在部分MEITL患者的肿瘤进展过程中，而非肿瘤发生的初始驱动因素，同时也为探讨免疫检查点抑制剂在这一不良亚型ITCL中的疗效提供了生物学依据。