《PERIODONTOLOGY》：Of mice and men—The emerging oral–gut–brain axis of health and disease
口腔健康与全身健康之间存在着不可分离的联系，这一点通过新兴的口腔-肠道-脑轴（oral–gut–brain axis）以及其他广为人知的轴系得到了充分阐明。日益增多的证据表明，口腔与肠道菌群（microbiome）与中枢神经系统（central nervous system, CNS）之间存在着复杂的口腔-肠道-脑轴联系。该轴的紊乱，表现为口腔和肠道菌群失调（dysbiosis）或微生物失衡，可触发口腔和全身炎症以及神经炎症，进而导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）等疾病。
研究人员总结了口腔-肠道-脑轴的分子机制通路、来自人体临床和动物研究的关键证据，以及口腔菌群如何调节人类健康与疾病。牙周病（periodontal disease, PD）与人体病变组织中口腔病原体存在增加相关。临床前模型再现了这些发现。实验性牙周感染可诱导与疾病表型激活相关的炎症通路所关联的菌群失调。新型治疗方法，包括益生菌乳酸链球菌素（bacteriocin nisin），正日益被认可用于该轴上多个关键转折点的靶向菌群治疗。乳酸链球菌素可恢复微生物平衡、减轻炎症、抑制终末器官病理改变、预防牙周骨丧失，并减少脑内淀粉样蛋白/ tau蛋白积累及细胞因子表达。
这些发现突出了口腔-肠道-脑轴的复杂性，以及利用基于细菌素的方法调节该轴的能力。未来旨在通过靶向菌群治疗改善神经炎症和代谢性疾病的益生菌或抗菌策略具有临床前景。
1 引言
口腔-肠道-脑轴是连接口腔菌群、肠道菌群与中枢神经系统的双向通讯网络。在该轴中，口腔和肠道中的共生菌与致病菌可通过神经（迷走神经和三叉神经）、循环、免疫和内分泌通路影响神经稳态。口腔细菌可通过全身循环或沿外周神经迁移至肠道乃至脑部，而肠道微生物代谢产物（如短链脂肪酸，short-chain fatty acids, SFCAs）以及口腔和肠道来源的细胞因子则可调节脑功能。反之，中枢信号和全身炎症亦可改变肠道和口腔微生物群落，形成交互循环。健康多样的口腔-肠道菌群支持神经免疫平衡，而这些部位的菌群失调则与广泛性疾病相关。
2 口腔-肠道-脑轴的关键特征
在机制层面，致病性口腔细菌如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）可突破宿主屏障并驱动神经炎症。此外，P. gingivalis来源的 gingipain 蛋白酶和脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可破坏血-脑屏障（blood–brain barrier, BBB），激活小胶质细胞，促进淀粉样蛋白β和tau蛋白病变——这是AD的特征性病理改变，其通过三叉神经等不同通讯途径迁移实现。口腔微生物、其微生物组分或所诱发的炎症介质，经由炎症介导的渗漏屏障到达肠道和脑部，引发进一步炎症并调节这些部位的微生物组成。这些口腔来源的组分可通过迷走神经、三叉神经和/或循环途径影响脑；同时，肠道微生物代谢产物也影响CNS功能。口腔源性微生物组分和炎症介质级联触发渗漏屏障，使器官间通讯及疾病通讯轴得以发展。维持口腔微生态平衡——通过预防或最小化龋齿、牙周炎症、牙齿缺失，以及通过优化饮食和生活方式、减少压力等维持肠道微生态平衡——对于预防慢性神经炎症和认知衰退至关重要。
3 渗漏屏障
微生物跨口腔-肠道-脑轴的转移由牙龈、肠道和BBB的渗漏屏障介导，其机制日益明了。口腔腔隙是微生物进入人体的主要入口，尤其经由口腔黏膜牙龈层、牙龈沟和结合上皮（junctional epithelium, JE）。口腔黏膜较肠黏膜厚数个细胞层，唾液作为防御系统清除入侵病原体。相比之下，牙龈沟和JE结构更易发生渗漏，尤其是通过位于基底JE层与硬牙面之间的半桥粒。此外，牙龈沟允许生物膜形成和积累，可能诱发炎症反应，最终导致牙龈屏障渗漏、牙槽骨丧失和牙龈沟袋深度增加。
肠道微生物利用肠上皮细胞间渗漏的连接进行向脑和口腔腔隙的转移。这与肠上皮紧密连接蛋白改变、黏附连接改变和间隙连接变化相关，进而导致肠道屏障功能受损，暴露出跨轴的细胞旁和跨细胞通讯途径。肠漏在局部与肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）、炎症性肠病（inflammatory bowel diseases, IBDs）和胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）相关；其远端关联包括AD、自闭症和痴呆等神经退行性疾病，以及糖尿病、纤维肌痛等全身性疾病。BBB调控细胞、激素、离子、分子、营养物质、蛋白质、外源性物质等在CNS与外周系统之间的转运以维持脑稳态。BBB完整性由脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cells, BMECs）维持，其具有紧密连接、黏附连接以及氨基酸、糖类等小分子跨屏障转运的调控机制。紧密连接由claudin和occludin膜蛋白形成，通过zonula occludens（ZO）衔接蛋白ZO-1和ZO-2锚定于肌动蛋白细胞骨架。黏附连接涉及cadherin蛋白的协同作用，其与微管和肌动蛋白丝构成的细胞骨架相连。BMECs通过基底膜与脑血管、周细胞和星形胶质细胞结构相连。促炎细胞因子和活性氧/活性氮介导的氧化应激可诱导BBB通透性异常和功能失调。炎症已被证明可抑制ZO-1激活并促进其错误定位。IFN-γ介导的炎症也可导致紧密连接紊乱。此外，TNF-α激活NF-κB介导的Ras同源成员A（RhoA）激活也与BBB紧密连接通透性增加相关。
临床证据将口腔-肠道-脑轴与神经退行性和全身性疾病相联系。PD以慢性口腔菌群失调为特征，升高全身炎症；其严重程度与更差的认知结局相关。PD患者中的轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）较无PD的MCI患者表现出更显著的长期记忆衰退。AD患者脑组织中已检测到特异性牙周病原体及其毒素，提示直接的微生物侵袭和微生物副产品转移。流行病学研究将口腔健康状况不佳与更高的卒中、糖尿病和心血管疾病风险相关联。肠道菌群亦影响脑健康；AD、PD、抑郁和代谢综合征中均报道有肠道菌群改变。
4 口腔-脑轴
口腔-脑轴的关键临床发现总结显示，PD、牙齿缺失、牙菌斑增加和牙龈出血始终是认知衰退和其他全身性疾病的危险因素。口腔致病菌存在于AD患者的脑组织和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中，但一项报告中的CSF来源β42-淀粉样蛋白水平在AD患者中较低。基于血液的PD相关标志物测量在神经衰退患者中显示混合结果：一项报告显示P. gingivalis血清抗体水平升高，而Ide等人的报告中，虽然PD与认知衰退和炎症标志物（IL-10、TNF-α）显著增加相关，但P. gingivalis抗体水平与认知衰退无关。此外，对PD和非PD患者医疗及社会记录的荟萃分析表明，虽然PD患者痴呆风险增加，但PD相关细菌感染可能并非AD和认知衰退的驱动因素，因为无PD患者也存在抑郁、脑损伤和高脂血症。最后，PD患者和健康个体的正电子发射断层扫描显示，慢性PD与β42-淀粉样蛋白产生和积累相关，但与认知障碍无关，提示PD感染与神经退行性表型之间可能存在机制区分。
分子机制分析支持PD相关致病菌参与神经炎症和认知衰退标志物的调控。P. gingivalis分泌的LPS和gingipains在AD患者来源的脑组织中以升高水平存在，强化了该轴的联系。此外，PD患者牙龈组织中AD相关基因IL-1β、APP和C1QA表达升高，进一步支持口腔-脑轴的双向性。AD脑组织与PD相关差异表达基因的交集显示与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）受体相互作用通路的联系，支持基于炎症的共同分子机制。
动物实验大致再现了这些口腔-脑轴关联并揭示潜在因果机制：口腔致病菌如P. gingivalis不仅诱发PD，还转移至脑组织，导致神经炎症（TNF-α、IL-1β）和脑淀粉样蛋白β积累增加。将IL-1β和TNF-α注射至小鼠颊区可增加神经炎症反应。这些效应可通过靶向细菌感染和抑制特定致病来源的细菌gingipains来逆转，后者可减少小鼠β42-淀粉样蛋白水平。并非所有口腔致病菌在小鼠PD模型中均存在于脑组织——一项研究中P. gingivalis存在，但T. denticola和T. forsythia未被检出，提示这些病原体可能具有独特的功能机制或在驱动神经炎症中的效力差异。
5 肠道-脑轴
肠道-脑轴同样揭示了肠道菌群谱改变与AD、PD和抑郁状态的关联。双向的肠道-脑连接通路支持AD患者中存在独特的肠道菌群谱，且与β42-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白积累相关。AD病例显示肠道Firmicutes和Bifidobacterium丰度降低，同时Bacteroides增加。老年痴呆患者的粪便菌群分析显示Odoribacter、Barnesiella、Eubacterium、Lachnoclostridium等属的 alteration，突出P-糖蛋白通路失调和肠道炎症参与。PD患者中肠道Lactobacillus水平较对照升高，而B. fragilis和C. coccoides降低。健康女性饮用含Bifidobacterium、S. thermophiles、L. bulgaricus和L. lactis的发酵牛奶后涉及情绪和感觉的大脑功能变化，进一步将肠道菌群与脑功能调控相联系。
肠道菌群改变还与自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）相关。ASD患者与健康儿童的肠道和粪便菌群谱分析显示，色氨酸来源的粪便代谢物与ASD行为特征和脑活动相关。ASD相关肠道菌群谱与共同居住兄弟姐妹及家庭结构相关：ASD家庭的共同居住兄弟姐妹表现出比非ASD家庭更显著的菌群相似性和细菌菌株共享，提示肠道菌群多样性降低和特定细菌共享与遗传因素共同影响ASD。将老年和青年小鼠共同饲养导致青年小鼠神经衰退加速，源于老年小鼠向青年小鼠的肠道菌群转移，其机制为Parabacteroides goldsteinii等细菌积累释放中链脂肪酸，促进髓系细胞炎症，进而影响连接肠道-脑轴的迷走神经元功能，最终导致海马功能减弱和减少。
小鼠模型实验中，野生型（wild-type, WT）小鼠接受PD患者粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）后，肠道菌群失调引发一系列改变，包括PD患者样的脑生理改变。无菌（germ-free, GF）小鼠接受PD患者FMT后显示改变的肠道-脑信号、增加的BBB通透性、增加的疼痛敏感性和疼痛处理改变、以及胚胎中轴突发生表达降低。此外，将抑郁症患者FMT至GF小鼠对应抑郁样行为。将PD患者FMT至WT小鼠显示运动功能障碍、增加的肠道菌群失调和肠道屏障破坏。肠道菌群微生态平衡和色氨酸补充对小鼠脑肿瘤模型中的宿主防御反应和免疫治疗疗效的再平衡很重要。
6 口腔-肠道轴
大量文献强调口腔菌群如何影响肠道（口腔-肠道轴），与IBS严重程度以及包括克罗恩病（Crohn's Disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative Colitis, UC）在内的IBDs和结直肠癌（colorectal cancer, CRC）相关。人类原发性CRC肿瘤分析揭示口腔细菌F. nucleatum的存在与淋巴结转移风险增加相关。机制上，F. nucleatum Fap2蛋白与CRC中丰富的多糖Gal-GalNAc结合，使细菌进入肿瘤细胞；结合后IL-8和CXCL1等促炎细胞因子被激活，肿瘤微环境中免疫细胞动员被诱导。化疗后CRC结肠组织中F. nucleatum高水平持续存在，其通过靶向TLR4和MYD88免疫信号激活自噬通路改变细胞对化疗的反应，从而促进化疗耐药。
IBD患儿较无IBD儿童龋齿和牙龈炎症患病率更高。成人IBD与PD风险增加和整体口腔健康状况较差相关。唾液菌群改变涉及IBD患者，其中Streptococcus、Prevotella、Haemophilus和Veillonella水平与基于溶菌酶和IL-1β的肠道炎症相关。唾液Klebsiella spp.在肠道定植后诱导Th1细胞，其具有抗生素抗性并在菌群失调的肠道组织中诱导炎症。
CD患者结肠组织中Enterobacteriaceae、Pasteurellaceae、Veillonellaceae和Fusobacteriaceae丰度增加，Erysipelotrichales、Bacteroidales和Clostridiales水平降低。UC患者唾液中Streptococcaceae和Enterobacteriaceae富集，CD病例中Veillonellaceae富集，伴随UC患者唾液中Lachnospiraceae和Prevotella减少以及CD患者中Neisseriaceae和Haemophilus减少。
小鼠实验支持口腔-肠道轴的通讯。P. gingivalis灌胃WT小鼠显著改变肠道菌群，显示Bacteroidetes升高和Firmicutes降低，以及血清内毒素水平升高。肠道组织显示肠道通透性相关基因表达降低，提示肠道菌群变化先于全身炎症变化。SPF WT小鼠模型中，牙齿缺失破坏口腔-肠道菌群平衡并导致口腔菌群多样性显著降低，与Proteobacteria增加和唾液Muribacter减少相关。PD患者唾液微生物移植至WT小鼠导致P. gingivalis和F. nucleatum增加，对应促炎细胞因子增加和紧密连接蛋白水平降低。 ligature诱导的PD小鼠模型显示，摄入的口腔病原体可转移至肠道并通过Th17和IL-1β上调促进炎症。
7 通过生活方式改变、细菌素、共生细菌及其他机制对抗牙周病
PD感染可由P. gingivalis、T. denticola、F. nucleatum和T. forsythia等细菌病原体引起，临床治疗方法包括通过刮治和根面平整物理去除牙面和龈下生物膜、使用骨和软组织移植的外科治疗、以及广谱抗生素给药。然而，抗生素的过度使用和误用导致抗菌素耐药性和治疗失败。 alternatively，益生菌、益生元、共生细菌及其组分日益被用于抑制致病菌、阻断其作用和刺激共生细菌生长。
除广谱抗生素外，饮食改变、减少酒精和烟草使用、增加体力活动和运动等生活方式改变也可减轻PD效应。这些身体健康改善可减少全身炎症，或通过改善胰岛素水平和糖尿病控制、肥胖和减轻压力、增加骨密度和骨强度实现。显著的体力活动与晚期PD、牙龈炎症、牙周探诊深度、牙槽骨丧失和牙齿附着丧失数量的减少显著相关。体力活动有助于促进抗炎细胞因子进入血液，尤其在长时间高强度运动期间。Wistar大鼠ligature诱导PD模型中，体力活动与IL-1β、IL-6和TNF-α水平、脂质过氧化、C反应蛋白水平和骨丧失减少相关，同时伴随IL-10水平升高。体力活动和健康饮食可降低PD风险超过20%，运动联合地中海饮食可使严重PD风险降低达10倍。
一项为期12周的男性运动和饮食干预试验显示，仅运动组显示深牙周袋探诊深度牙齿数量、探诊出血牙齿数量、T. forsythia和T. denticola丰度、以及体重、LDL胆固醇和胰岛素水平降低，强调运动在减轻PD严重程度中的重要性。即使常规步行等低冲击运动也与较低PD风险显著相关。然而，全球精英运动员中 surprisingly 较高比例（15-75%）存在PD及其伴随特征，提示其他因素可能影响PD发病率。
膳食对牙周健康影响的荟萃分析显示，富含水果和蔬菜、含ω-3不饱和脂肪酸的食物和维生素补充剂对改善PD影响最深远，因其含有可帮助减少PD相关炎症的抗炎成分。这些饮食还有助于对抗PD的全身特征，即与西方饮食（高糖、低纤维、低ω-3脂肪酸）相关的心血管疾病、糖尿病和肥胖。
8 乳酸链球菌素在PD动物模型中恢复口腔微生物平衡并减轻口腔-肠道-脑轴牙周病理
抗菌肽乳酸链球菌素由Lactococcus lactis（L. lactis）产生，广泛用作食品防腐剂，具有长期安全记录和低耐药潜力。与广谱抗生素不同，乳酸链球菌素是一种有效的细菌素，通过结合脂质II并形成膜孔选择性抑制致病菌。乳酸链球菌素抑制的革兰氏阳性菌包括Actinomyces odontolyticus ATCC 17982、Streptococcus（S. gordonii、S. mutans、S. oralis）等，对广泛革兰氏阴性菌也显示活性，尤其是Acinetobacter、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Citrobacter、Escherichia、F. nucleatum、Helicobacter、Neisseria、P. gingivalis、Prevotella intermedia、Serratia和T. denticola等人类致病株。就口腔健康而言，乳酸链球菌素靶向与龋齿相关的常见细菌，包括Enterococcus faecalis（E. faecalis）和S. mutans，以及源自Actinomyces（A. israelii、A. neaslundii、A. odontolyticus）、Bifidobacterium（B. longum）、Prevotella（P. intermedia）、Streptococcus（S. anginosus、S. aureus、S. constellatus）等的牙周菌斑生物膜。
关键临床前方案来自科学文献和研究人员实验室的发表工作。使用小鼠多微生物PD模型，其中小鼠经口接种牙周病原体（P. gingivalis、T. forsythia、T. denticola、F. nucleatum）以诱导慢性PD并评估乳酸链球菌素治疗效果。BALB/cByJ雌性小鼠随机分为四组（每组n=6），分别接受：（1）多微生物感染8周，（2）每日乳酸链球菌素剂量8周，（3）感染+乳酸链球菌素，或（4）2%羧甲基纤维素钠溶液作为对照。乳酸链球菌素治疗有效对抗PD并将菌群失调的口腔菌群转向更健康的群落，特征为牙周病原体（如P. gingivalis）比例减少和有益分类群增加。相应ly，乳酸链球菌素产生L. lactis菌株或单独乳酸链球菌素处理的小鼠较未处理对照显著减少牙龈炎症和骨丧失。乳酸链球菌素治疗还下调牙周组织中局部炎症介质（如IL-6和TNF-α），甚至促进组织修复和再生活性，表明乳酸链球菌素不仅具有抗菌作用，还促进修复性口腔环境。
慢性PD还导致小鼠肠道菌群失衡和非酒精性脂肪肝改变。上述多微生物感染小鼠中，16S rRNA测序显示炎症分类群增殖的肠道菌群失调，伴随肠道通透性增加和免疫激活。乳酸链球菌素治疗在小鼠中耐受良好，将肠道菌群转向更健康的组成，有益细菌显著增加而致病细菌减少。乳酸链球菌素治疗还预防PD诱导的小肠炎症和屏障破坏，维持绒毛结构。在肝脏组织中，乳酸链球菌素显著减轻脂肪变性、氧化应激，减少脂质积累并降低丙二醛水平。RNA测序证实，牙周感染初期破坏的线粒体功能障碍和氧化磷酸化相关基因经乳酸链球菌素治疗后恢复至基线。人体尸检标本中，牙齿缺失（慢性PD的替代指标）与更差的肝脏组织学相关，支持转化相关性。 thus，乳酸链球菌素的口腔应用通过阻断炎症和细菌代谢产物沿肠肝轴的扩散间接改善肠道-肝脏健康。
PD还影响同一多微生物小鼠模型中的脑部，感染BALB/cByJ雌性小鼠发生脑菌群改变和神经炎症。下一代测序（next-generation sequencing, NGS）揭示慢性口腔感染后脑微生物群落改变，包括可检测的牙周细菌DNA。乳酸链球菌素治疗减轻这些改变，恢复多样性并减少脑组织病原体DNA。定量PCR显示感染升高脑中促炎细胞因子mRNA（IL-1β、IL-6、TNF-α）；乳酸链球菌素显著抑制这一神经炎症反应。 crucially，乳酸链球菌素减少脑中AD标志物积累，包括淀粉样蛋白-β42和磷酸化tau，表明靶向口腔菌群失调可预防下游神经退行性改变。
9 早期干预和体外发现——乳酸链球菌素减轻人和小鼠癌症模型
PD与人类癌症的关联已充分确立，尤其与口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCCs）和头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）相关。人类原发性OSCC组织中P. gingivalis和F. nucleatum等口腔致病菌水平升高，动物研究表明P. gingivalis感染通过上调炎症细胞因子信号和基质金属蛋白酶通路促进OSCC侵袭性。研究人员显示，人和小鼠OSCC系统感染P. gingivalis、T. denticola或F. nucleatum后肿瘤发生、细胞迁移和肿瘤侵袭加剧，但共生细菌处理不影响OSCC细胞迁移。乳酸链球菌素阻断牙周病原体增强的致瘤过程，部分通过CHAC1实现——CHAC1是一种促凋亡钙转运介质，增加钙内流并诱导细胞周期停滞。
高含量乳酸链球菌素ZP变体也剂量依赖性地通过calpain、caspase-8和多聚ADP核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase, PARP）通路诱导人HNSCC细胞体外凋亡。小鼠中，乳酸链球菌素ZP长期治疗减少口腔癌症肿瘤发生并延长生存，无正常组织/器官副作用证据。此外，递送至Caco2人结肠癌细胞的乳酸链球菌素负载纳米颗粒产生相似的凋亡诱导和抗炎IL-10基因上调。ApcMin/+肠道腺瘤小鼠模型中乳酸链球菌素Z口服给药减少肠中段肿瘤负荷，对应较低的NF-κB表达。 indeed，一项I/IIa期临床试验（NCT06097468）目前正在招募OSCC患者，在计划手术切除前两周至术后6个月接受每日乳酸链球菌素剂量，以评估肿瘤大小变化、乳酸链球菌素给药的可行性/安全性以及PD临床变化。
10 局限性和矛盾/混杂数据
科学文献数据的局限性包括人类菌群群的复杂性和神经退行性疾病、IBS、IBD、人类癌症及其他全身性疾病的多因素性。并非所有结局均可仅归因于口腔微生物。此外，与PD相关的致病菌可能并不完全且单独驱动口腔-肠道-脑轴的菌群失调。 moreover，较小的人类患者样本量、人类样本/标本量和小鼠治疗组可能由于人群多样性、患者年龄、治疗剂量和时间线以及其他潜在混杂情况的挑战而未显示统计学意义。然而，口腔-肠道-脑效应跨物种（人和啮齿类）的一致性，以及乳酸链球菌素、共生细菌和益生菌的剂量依赖性逆转，强烈支持因果性。需要进一步工作以确定最佳递送途径、剂量和联合治疗。
11 讨论
这些证据支持微生物和免疫信号网络连接口腔、肠道和脑的概念。播散至肠道的口腔病原体可诱导全身炎症，而肠道来源的代谢物（如SCFAs）调节神经功能。任一储库的菌群失调均对脑构成风险。口腔菌群失调还与包括糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、类风湿性关节炎、生殖健康/妊娠并发症和多种形式人类癌症在内的多种全身性疾病相关。乳酸链球菌素代表直接靶向这些微生物失衡的新型治疗策略。 notably，乳酸链球菌素的益处作为纯肽和通过益生菌（乳酸链球菌素产生L. lactis）递送时均被观察到。活体益生菌及其抗菌肽似乎具有多模式效应：例如，乳酸链球菌素-L. lactis治疗不仅杀灭病原体，还增强牙周生态位修复细胞的募集并减少炎症。这种多模式作用表明，调节菌群的治疗可促进宿主组织愈合，而非单纯的抗菌抑制。
增强乳酸链球菌素递送是正在进行的研究领域。掺入纳米载体可改善稳定性和生物利用度。包封乳酸链球菌素的固体脂质纳米颗粒（solid lipid nanoparticles, SLNs）已显示显著提高其功效：SLN-乳酸链球菌素制剂比游离乳酸链球菌素更有效地抑制口腔病原体和破坏生物膜。包封还保护乳酸链球菌素免受蛋白水解，并可能允许沿口腔-肠道途径的全身或靶向递送。这类新型递送系统可增强乳酸链球菌素对体内口腔-肠道-脑轴的作用。
这种方法的新颖性在于通过调节局部微生物生态位治疗全身性疾病。AD或非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的传统治疗并不针对微生物驱动因素。该研究表明，非侵入性微生物靶向干预（益生菌、细菌素）可补充传统治疗。 indeed，L. lactis和其他益生菌的人体试验已显示肝功能改善和认知指标改善，支持转化潜力。
12 结论
口腔-肠道-脑轴作为牙周和肠道菌群失调影响脑和代谢健康的重要通道崭露头角。 thus，维持口腔腔隙和肠道的微生物平衡对神经健康至关重要。该综述强调乳酸链球菌素——一种安全且靶向的抗菌肽——可再平衡口腔-肠道菌群并阻断下游炎症级联。乳酸链球菌素治疗改善牙周健康、预防NAFLD进展，并在临床前模型中减少AD样神经炎症。这些发现强调了一种新型治疗范式：微生物调节以治疗复杂脑部疾病。未来研究应探索乳酸链球菌素及类似药物的临床试验并进一步阐明其机制。 overall，将口腔健康整合入神经退行性和代谢性疾病预防策略可能开启医学的新前沿。
