综述：骨组织工程中压电支架的新兴制造技术：一项系统性综述

《Materials Today Advances》：Emerging fabrication techniques for piezoelectric scaffolds in bone tissue engineering: A systematic review

　　

骨再生受生化、机械和电信号调控。压电材料因其在机械载荷下产生局部电刺激，能够增强成骨分化和骨再生，且无需外部电设备，已成为骨组织工程的有前景的候选材料。本系统性综述旨在评估用于骨组织工程的压电材料，重点考察其制造技术、材料类别、已报道的生物学效应，以及相关的局限性、挑战和未来前景。研究人员通过系统文献检索，纳入了研究压电材料用于骨组织工程的实验性研究。符合条件的研究报告了材料制造、支架设计以及体外或体内生物学结果。数据提取涵盖压电材料类型、制造技术（包括增材制造、常规与场辅助烧结、静电纺丝、薄膜涂层、浇铸、发泡和相分离）以及相关生物学效应。研究人员系统比较了每种制造方法在支架制造中的优势、局限性和适用性。所综述的文献反映了骨组织工程用压电构型当前广泛采用的多种制造方法。这种方法学异质性表明，研究人员仍在持续努力调控支架结构、材料分布和功能特性，并与支架设计和性能的进展相关。在纳入的研究中，压电材料常被描述与成骨分化指标和骨再生反应相关。然而，这些发现因材料类型、制造策略和实验设计的不同而存在显著差异。明显的局限性仍然存在，特别是支架孔隙率与机械稳定性之间的权衡。此外，来自体内研究的证据仍然有限，这限制了已报道发现的普适性。压电材料在增强组织工程应用中的骨再生方面显示出巨大潜力。需要进一步的材料优化、标准化评估方法和可靠的生物学验证以支持临床转化。

1. 引言

生物电和压电是生物系统不可或缺的组成部分，在组织再生发展中起重要作用。电场可影响细胞增殖和分化等细胞反应。基于电疗的重要性，外部设备或电极曾被用于提供低电流以激活生理反应，但存在复杂性和患者不便等缺点。骨是少数能够自然再生的哺乳动物组织之一，但当骨缺损较大时（如感染骨或肿瘤切除、严重损伤或先天性骨骼缺陷），常需干预修复。骨组织工程为解决大型非愈合性骨缺损提供了可行方案，通过结合生物材料/支架、干细胞/祖细胞以及多种刺激信号（如生长因子、生物活性和压电性）来促进功能性骨再生。

压电材料可将机械能转化为电能，无需外部电刺激源。例如，人体行走时骨骼的机械变形可使植入支架表面产生电荷，从而刺激骨细胞再生。压电陶瓷、聚合物和复合材料是骨组织工程中三类主要压电支架。本综述旨在填补现有文献空白，详细分析骨功能、压电支架、制造方法及临床应用，特别关注Piezo1和Piezo2通道与自然骨压电性的联合作用。

2. 方法学

研究人员在Scopus、PubMed和Web of Science数据库中进行了2000-2025年的全面文献检索，并通过Google Scholar和相关综述的参考文献列表补充检索。检索策略结合了"压电性"、"骨组织工程"、"支架"、"骨替代材料"、"复合材料"和"制造技术"等术语。研究纳入标准为：同行评审的英文实验研究；评估用于骨再生或骨组织工程的压电、铁电或电活性生物材料；评估支架、涂层、薄膜、泡沫或复合构型；报告至少一项与骨再生相关的物理化学、机电、机械或生物学结果。由于预期材料组成、制造方法、支架几何形状、刺激方案、细胞类型、动物模型和结果指标存在异质性，选择叙述性综合作为主要综合方法。

3. 压电学基础

压电材料属于智能材料，受机械应变时产生与应变成正比的电极化（正压电效应）；反之，在电场作用下发生位移（逆压电效应）。压电效应产生的晶体学对称性要求材料具有非对称结构。压电陶瓷需经极化处理（施加强电场，通常在高温下进行），使铁电畴沿优选方向排列，产生净永久极化。极化程度可通过压电系数（d₃₃）和阻抗分析仪测量的共振与反共振频率差（ΔF）来评估。常见压电生物陶瓷为钛酸钡（BTO），压电聚合物主要为聚偏氟乙烯（PVDF）及其共聚物。

4. 骨中的压电性与Piezo通道

多种人体器官表现出压电特性，主要源于胶原蛋白、弹性蛋白和角蛋白等非中心对称生物分子的结构。骨中的压电性主要由胶原及其不同有序排列驱动。Fukada和Yasuda观察到干燥骨的压电效应，并将其归因于胶原分子的晶体胶束。骨的基本功能单位——骨单位（Osteon）由同心圆排列的骨板组成，其中胶原纤维纵向排列，胶原三螺旋与羟基磷灰石（HAP）纳米晶体形成矿化胶原纤维，产生压电效应。

压电响应力显微镜（PFM）可用于研究纳米材料的压电性。研究表明，单个胶原原纤维的拓扑结构对应于PFM横向模式下获得的剪切压电性，确认胶原原纤维产生骨的压电性。然而，HAP纳米晶体也可能贡献于骨的压电性。骨中Piezo1和Piezo2机械敏感性离子通道的发现，揭示了骨细胞感知机械力的分子机制。Piezo1在骨形成和重塑中起主要作用，通过响应流体剪切应力等机械力促进成骨细胞分化；Piezo2则主要贡献于本体感觉。机械负荷通过压电效应在骨中产生电势，同时激活Piezo1通道引起Ca²⁺内流，激活下游Ca²⁺-钙调蛋白通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，上调Runt相关转录因子2（RUNX2）表达，促进骨基质蛋白合成和矿化。

5. 用于骨组织工程的合成压电材料

5.1 陶瓷

5.1.1 钛酸钡（BTO）和钛酸钙（CTO）

BTO和CTO属于ABX₃钙钛矿家族晶体结构。BTO因非中心对称四方结构而具有压电性，而CTO因中心对称正交结构缺乏压电性。BTO是骨组织工程领域研究最广泛的压电陶瓷，其d₃₃值通常低于20 pC/N。研究人员使用Ca、Sr、Zr和Sn等元素掺杂以增强BTO的压电性。极化BTO表面可促进钙磷酸盐沉积，改善骨细胞响应。CTO虽为非压电材料，但近期研究发现纳米结构CTO因缺陷结构产生伪压电效应，其值与自然骨压电值相当。

5.1.2 铌酸钾钠（KNN）和铌酸锂钾钠（LNKN）

KNN和LNKN也属于钙钛矿家族的无铅压电陶瓷，A位由K⁺、Na⁺或Li⁺离子共享。这些材料显示出比BTO更高的压电响应，但制造过程中实现正确化学计量比具有挑战性。KNN陶瓷（压电常数约93 pC/N）的正负极化表面显示出比非极化表面更强的蛋白质吸附能力和细胞生长促进作用。LNKN比BTO具有更稳定的压电行为，其在多孔结构上的负电荷表面表现出更好的细胞附着和增殖。

5.1.3 氧化锌（ZnO）

ZnO属于纤锌矿结构，微米级尺寸范围内被认为无毒，但纳米级颗粒可能产生毒性，机制可能与活性氧产生或Zn²⁺离子释放有关。研究表明，不同合成条件可导致毒性差异。高结晶度ZnO纳米颗粒显示出良好的生物相容性和抗微生物活性。四面体ZnO（t-ZnO）结构可通过氧空位修饰产生极性表面，用于病毒捕获和伤口愈合。

5.1.4 氮化硼纳米管（BNNT）

BNNT的压电响应源于六角氮化硼平面卷曲时的变形。计算表明BNNT的压电性能优于压电聚合物。低频率超声（US）可作为机械压力促进BNNT负载细胞的成骨成熟。BNNT可增强骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的附着、生长、蛋白质分泌和成骨分化，但其细胞毒性仍有争议。

5.1.5 羟基磷灰石（HAP）

HAP具有六方晶体结构，天然存在于人体骨骼和牙齿中（约占60-65 wt%）。HAP具有生物活性、骨传导性和生物相容性。虽然曾认为HAP不能表现压电性，但纳米晶HAP后来被发现具有压电和铁电特性。极化HAP表面可增加细胞代谢活性、附着和增殖，但不同电荷表面的生物学效应仍存在争议。

5.2 聚合物

5.2.1 聚偏氟乙烯（PVDF）

PVDF是生物医学应用中最知名的压电聚合物，具有高柔韧性、无毒性和压电响应性。PVDF为半结晶材料，存在α、β、γ、δ和ε五种晶相，其中β、γ和δ相表现出偶极贡献。β相PVDF具有较高的压电值，是正极化表面促进成骨细胞粘附、增殖、分化和骨组织形成的强候选者。然而，PVDF的高疏水性限制了细胞附着和扩展，其化学和物理稳定性也限制了其生物可降解性应用。

5.2.2 PVDF共聚物

PVDF-TrFE和PVDF-HEP是为改善PVDF而开发的共聚物。PVDF-TrFE结晶于铁电β相，无需特定处理即可获得电活性相。TrFE的添加提高了结晶度，增强了机械和电能转换效率。PVDF-HEP因CF₃基团的存在而具有较低结晶度，化学惰性和疏水性，但可改善机械性能。

5.2.3 聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)（PHBV）

PHBV因其生物可降解性、无毒性和生物相容性而在生物医学应用中受到关注。PHBV作为软骨和骨再生基质的使用已得到报道，其压电性可电刺激细胞响应。研究表明，CaCO₃矿化PHBV表面具有更高的成骨细胞粘附和增殖能力。

5.2.4 聚(L-乳酸)（PLLA）

PLLA是另一种可生物降解的压电聚合物，具有半结晶螺旋结构，无需极化处理即可永久排列偶极子。Fukada发现PLLA的压电性，并在猫截骨模型中证实其可促进愈合和骨痂形成。PLLA纳米管可引起细胞形态变化，结晶结构比无定形结构导致更多细胞附着。

5.3 复合材料

复合材料开发的主要目的是增强机械稳定性、生物相容性和生物活性。HAP/BTO基陶瓷是研究最广泛的压电复合支架，通过咀嚼产生的电流可使成骨细胞有序生长。HAP/ZnO基复合材料虽增强骨生长和成骨细胞分化，但Zn²⁺离子释放可能导致体外细胞毒性。KNN/HAP和LNKN/HAP功能梯度材料通过放电等离子烧结（SPS）制备，显示出增强的细胞增殖和极化响应。

石墨烯（G）/BTO/PMMA复合材料通过G构建压电通道改善了压电常数。PVDF-TrFE/BTO纳米复合膜通过可持续维持的电微环境促进骨缺损愈合。PVDF-TrFE/BNNT薄膜在超声刺激下显示出增强的SaOS-2成骨样细胞分化证据。

6. 制造技术

6.1 增材制造（AM）

AM技术通过计算机辅助设计（CAD）软件指导，逐步构建具有多尺度内外几何结构的3D结构。

6.1.1 数字光处理（DLP）

DLP是一种槽式光聚合工艺，通过动态掩模将光投射到光固化聚合物前体上，逐层构建结构。DLP可用于聚合物基材料的单步生产，也可用于压电陶瓷基植入物的多步生产。烧结温度显著调控第二相形成、横向和纵向收缩、微观结构和致密化，从而影响压电系数。

6.1.2 粘结剂喷射（BJT）

BJT通过选择性将液体有机粘结剂沉积到粉末薄层上来实现。后处理包括固化、脱脂和烧结形成最终压电陶瓷结构。粉末特性（形貌、粒度分布和化学）以及粉末-粘结剂相互作用对最终产品至关重要。BJT在环境温度下操作避免了氧化、元素偏析和相变，但可能导致低分辨率和表面粗糙度。

6.1.3 选择性激光烧结（SLS）

SLS使用高功率激光束选择性熔融/烧结粉末层成复杂几何形状。对于压电陶瓷生产，激光束可直接熔融粘结陶瓷颗粒，或通过熔融牺牲性有机聚合物粘结剂间接粘结陶瓷颗粒。两种途径均需后处理热处理以进一步致密化。

6.1.4 熔融沉积建模（FDM）

FDM是一种材料挤出（MEX）技术，允许在构建平台上水平和垂直逐层沉积热塑性长丝。聚合物-陶瓷配方首先开发成长丝形式，作为FDM 3D打印的进料。挤出温度、压力和剪切会影响长丝的关键流动特性。

6.1.5 直写成型（DIW）

DIW将液体或可注射熔融热塑性聚合物或陶瓷复合材料挤出形成长丝阵列。喷嘴沿x/y轴连续移动，长丝阵列沿z轴构建平台。单步DIW用于聚合物基压电支架，多步DIW用于陶瓷基压电支架，后者可能需进一步烧结后处理。

6.2 常规与场辅助粉末烧结

烧结是通过加热粉末材料至熔点以下使其致密化的技术。常规烧结依赖热能，通常需要较长保温时间；而场辅助烧结技术/放电等离子烧结（FAST/SPS）结合高温、高压和脉冲直流电场，加速材料致密化，具有更低烧结温度、更短加工时间和可控微观结构的优势。闪速烧结是新兴的FAST/SPS方法，可在数秒内于更低温度下快速致密化材料。

6.3 静电纺丝

静电纺丝是一种简单、经济的技术，用于制备骨科应用的纤维支架。通过调整聚合物溶液特性（浓度、粘度和电导率）和装置条件（纺丝距离、纺丝头设计和施加电压），可成功调控纤维性能（直径、组成、孔隙率和形貌）。静电纺丝支架具有与天然骨细胞外基质（ECM）的高度相似性。

6.3.1 纳米颗粒掺入压电纤维

将无机或碳基纳米颗粒掺入压电纤维是新兴趋势，可诱导BM-MSCs的增殖和成骨分化。TiO₂、硅含羟基磷灰石（SiHAP）、还原氧化石墨烯（rGO）、剥落的氮化硼纳米片（EBN）和羧基化多壁碳纳米管（cMWCNTs）等纳米颗粒已显示出优异的成骨效果。

6.3.2 编织压电纤维进一步加工成3D结构

通过冷冻干燥或界面技术，将短压电纤维与气凝胶结合，设计3D压电纤维基支架。冷冻干燥技术形成的多孔结构提供ECM模拟环境，界面技术则将压电纤维逐层嵌入气凝胶基质中形成三明治状结构。

6.3.3 静电纺丝压电纤维的表面改性

表面改性主要用于三个目的：掺入新的生物活性部分、改变结晶度和电导率以增强压电效应、以及改变表面特性以提高生物活性剂的负载效率。原位聚合、紫外聚合和湿化学沉淀方法已用于改性压电纤维表面特性。

6.4 浇铸技术

6.4.1 溶剂浇铸

溶剂浇铸是制备骨复合材料的重要技术，包括制备均匀聚合物溶液、浇铸到预定模具上、以及溶剂蒸发。可通过旋涂或刮刀技术制备薄层聚合物基压电膜。溶剂蒸发时间和温度的选择可确定压电膜的形貌、结构特征和晶体段。

6.4.2 冷冻浇铸

冷冻浇铸将聚合物或陶瓷基悬浮液倒入模具中，通过受控冷却过程（约1°C/分钟）开发固体多孔结构。非定向、单向、双向和径向冷冻技术可用于制造具有确定微观和宏观结构特征的压电结构。

6.4.3 slip浇铸

slip浇铸是一种经济的陶瓷技术，用于从磷酸钙基泥浆中开发中空体。该技术的缺点包括不可控的孔隙率、弱的孔隙互联性以及不适当的壁厚。

6.5 发泡

聚合物泡沫具有显着的结构特征，包括显著的孔隙率、分级结构和高机械强度。分级多孔结构可支持有效的应变积累和易于变形，宏观和微纳米孔隙可刺激局部应力并增大输出。

6.6 相分离

相分离技术通过温度变化（热诱导相分离，TIPS）、与液体非溶剂相互作用（非溶剂诱导相分离，NIPS）、与非溶剂蒸气相互作用（蒸气诱导相分离，VIPS）及其组合，使均相聚合物溶液分离成聚合物富集区和溶剂富集区。

6.7 薄膜涂层

陶瓷基或聚合物基压电涂层可用于改善金属植入物的生物活性，也可作为局部递送成骨和抗炎剂的载体基质。

6.8 惰性金属植入物的压电涂层

6.8.1 阳极氧化

阳极氧化是一种简单的表面涂层路线，可在钛植入物上开发高度有序的TiO₂纳米管阵列。纳米管状TiO₂层进一步刺激水热过程中压电陶瓷涂层的形成。

6.8.2 微弧氧化（MAO）

MAO通过等离子体辅助阳极火花沉积在Al、Mg、Ti及其合金上开发陶瓷氧化层。几个因素决定了放电火花的大小和密度，从而决定了陶瓷氧化层的厚度、形貌和粗糙度。

6.8.3 水热处理

水热处理在密闭内衬高压釜中进行，具有化学键合开发稳定压电涂层、以及通过选择适当沉淀剂、功能添加剂和操作条件调整涂层化学和结构特性的优势。

7. 材料和制造技术的比较分析

7.1 压电骨支架

压电材料类型及其核心特征包括陶瓷、聚合物和复合材料，涵盖填料含量及其相应的压电系数、机械性能和生物学性能。总体而言，成骨剂、压电性和机械强度的掺入在很大程度上决定了设计支架的生物学特征。

7.2 制造技术

AM技术（包括BJT、DLP、SLS、FDM和DIW）提供了创建复杂几何形状的出色能力，可精确控制支架结构、孔隙率和内部结构。常规和FAST/SPS烧结广泛用于压电陶瓷致密化。静电纺丝是生产具有高比表面积和可调纤维直径的纳米纤维聚合物支架的广泛有效技术。浇铸技术（溶剂浇铸、冷冻浇铸和slip浇铸）提供简单且经济高效的方法制造压电支架。发泡技术可通过固态剪切研磨结合盐浸技术制备具有可控孔隙率的聚合物基压电复合材料。相分离技术（TIPS、NIPS和VIPS）是制造具有可控多孔结构的聚合物基压电支架的经济有效方法。薄膜涂层技术为镀覆非压电基底提供了表面改性。

8. 临床应用

目前，临床尚无用于骨替代的压电生物材料，也没有主要的临床试验或审批程序。研究仍处于基础研究阶段，仅少数研究将材料应用于动物缺损模型。

9. 局限性、挑战和未来前景

9.1 压电材料

不同骨替代支架的压电常数值范围不同，主要取决于材料和制造方法，但尚无研究系统研究压电强度对骨修复的影响。此外，压电输出的阈值或最佳范围尚未研究。生物可降解性和压电性是骨修复的理想特征，但可生物降解的压电陶瓷解决方案仍不充分。承重区域的临界尺寸骨缺损仍是重大挑战，需要良好的生物力学性能支持。

9.2 制造

AM在产生复杂形状方面具有很大自由度，但机械性能是主要关注点。FAST/SPS制造多孔陶瓷具有挑战性，空间保持剂是合适的解决方案。静电纺丝在开发2D压电纤维方面取得了显著成就，但存在垫厚度有限、孔径小、新生血管减少等缺点。薄膜涂层常无法提供支架所需的体压电特性。浇铸技术制造的支架常缺乏机械强度。发泡和相分离方法在实现均匀孔隙率方面存在困难。

9.3 生物学方面

不同骨区域压电效应的系统数据缺乏，压电刺激如何引起细胞迁移以及流动电势如何改变骨细胞增殖和分化的机制尚不清楚。动物模型的系统性研究缺乏，人体骨对压电材料体内响应的深入研究尚未进行。支架植入后的细菌感染问题不可忽视。Piezo1通道的过度激活可能导致促炎细胞因子释放增强，损害愈合过程。

9.4 局限性

文献中存在压电常数、支架孔隙率、机械性能和生物学结果的显著变异性。许多研究集中在体外实验或小动物模型，可能无法准确反映人体骨生理学。压电陶瓷的脆性和有限机械强度、聚合物的较低压电响应、复合材料的长期稳定性均存在挑战。复制松质骨复杂层次结构的能力仍然有限。

9.5 未来展望

长期压电性能对骨细胞增殖和分化的影响应进行研究；应关注逆压电效应的利用；需要进行关于孔径、孔隙率、压电强度、生物可降解性、生物力学性能及其对骨影响的系统性研究；骨替代压电支架可作为体内能量收集压电纳米发电机用于次级应用；开发同时具有生物活性的可生物降解压电支架是研究方向；AM技术与传统技术（如静电纺丝、发泡和相分离）的多种组合可实现高度层次化的类骨压电结构；4D打印技术制造形状变化的智能压电支架可显著改善骨组织成熟。