摘要
帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征为黑质中的多巴胺能神经元退化。目前越来越认为溶酶体功能异常以及自噬-溶酶体途径活性下降是该病的关键致病机制。然而，针对这一途径的疾病修饰疗法尚未问世。在此，我们从一名携带ATP13A2突变的PARK9患者身上制备出了诱导多能干细胞，并建立了经过突变校正的同源对照干细胞。由PARK9干细胞衍生的神经元表现出与溶酶体功能异常相关的多种细胞表型，包括溶酶体酸化功能受损、成熟组织蛋白酶D水平降低、CD63阳性囊泡积累、LC3B阳性自噬体积累、细胞质中pSer129 α-突触核蛋白积累，以及裂解型caspase-3信号增强。而在经过突变校正的神经元中，这些表型有所改善，这表明ATP13A2功能异常确实会导致这些异常表现。随后，我们通过高内容成像技术对PARK9神经元中LC3B阳性自噬体的积累情况进行了化合物筛选。经过三步筛选后，我们找到了19种能够减少自噬体积累的候选化合物，这类化合物似乎是通过改善依赖溶酶体的自噬体后续处理过程来发挥作用，而非简单抑制自噬体形成。在这些化合物中，帕罗西汀、Ro 25-6981、阿米苏普利德和PK11195还对与PARK9相关的其他表型产生了化合物特异性的影响，包括溶酶体酸化、CD63阳性囊泡积累、细胞质中pSer129 α-突触核蛋白信号以及裂解型caspase-3信号。这些研究结果表明，PARK9干细胞衍生的神经元是研究溶酶体功能异常相关帕金森病病理机制的理想模型，同时也为筛选能够调节自噬-溶酶体途径相关细胞表型的候选化合物提供了实用的平台。
利益冲突
H.O.是K Pharma Inc.的创始科学家兼首席科学官，该公司致力于开发用于治疗神经系统疾病的基于iPSC的疗法。尽管K Pharma并未开展与帕金森病相关的研究或开发工作，但为了保证透明度，我们仍公开了这一关系，因为它可能存在利益冲突。其他作者则表示不存在利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结论的所有数据均包含在文章及其补充信息文件中。如有合理需求，也可向通讯作者获取额外的数据集。
同行评审情况
为保障透明度，与本文相关的同行评审文档可在https://doi.org/10.1111/jnc.70515上查看。
