《Physiological Reports》：Muscle cramps as disorders of impaired termination of contraction: An integrated neurophysiological framework
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肌肉痉挛是在多种临床和生理情境（包括血液透析和运动）中常见的神经肌肉现象。尽管运动神经元兴奋性改变被认为是核心机制，但研究人员认为，痉挛活动持续和终止的生理过程仍未完全被理解。本综述整合神经生理学、代谢学和周围生理学证据，提出一个关于肌肉痉挛持续性的整合性框架
肌肉痉挛是在多种临床和生理情境（包括血液透析和运动）中常见的神经肌肉现象。尽管运动神经元兴奋性改变被认为是核心机制，但研究人员认为，痉挛活动持续和终止的生理过程仍未完全被理解。本综述整合神经生理学、代谢学和周围生理学证据，提出一个关于肌肉痉挛持续性的整合性框架，重点强调持续的运动单位（motor unit）活动、抑制性控制、钙处理以及能量支持的舒张过程。当前证据表明，持续的运动单位活动和改变的脊髓抑制性控制是肌肉痉挛的关键机制。此外，代谢应激状态、钙处理改变、ATP依赖性舒张过程的能量支持受损以及横桥动力学改变可能导致收缩终止效率低下。这些相互作用的神经、代谢和周围生理因素可能有助于解释不同临床情境下痉挛活动的持续性和变异性。肌肉痉挛或许不应仅被理解为过度激活障碍，而应被视为涉及神经生理和代谢机制相互作用的收缩终止障碍。该整合性框架可能为未来机制性和转化性研究提供有用的概念和生理学基础。
1 引言
肌肉痉挛是一种常见的肌肉骨骼症状，可见于衰老、神经肌肉疾病、妊娠、运动和血液透析（hemodialysis）等多种临床和生理状况。尽管通常为暂时性，但痉挛可导致严重疼痛、功能受损、睡眠障碍以及正在进行中的体力活动或医疗治疗中断。尽管其患病率较高，但肌肉痉挛的确切机制仍未完全明了，且不同形式痉挛在多大程度上共享共同的病理生理通路尚不清楚。
当前主流理论通常强调运动单位兴奋性改变和异常神经肌肉激活是肌肉痉挛的核心机制。特别是运动相关肌肉痉挛常被解释为肌梭（muscle spindle）兴奋性输入与戈尔基腱器官（Golgi tendon organ）抑制性输入之间的不平衡，导致α运动神经元持续放电。类似地，血液透析相关肌肉痉挛与血流动力学不稳定、电解质失衡和神经肌肉过度兴奋相关。然而，这些机制虽有助于解释肌肉收缩的启动，但并不能完全解释为何在某些情况下收缩一旦启动就会变得持久而难以终止。为了更好地理解肌肉痉挛的持续性，研究人员认为还需考虑肌肉舒张本身所涉及的生理过程。骨骼肌舒张依赖于运动神经元激活的终止以及钙离子依赖ATP的肌浆网重摄取，这些过程在病理或代谢应激条件下可能受损。
在血液透析中，超滤诱导的碱中毒、钙处理改变、代谢紊乱和抑制性神经控制变化均被牵涉入肌肉痉挛的发生。这些观察提示，在生理应激条件下，负责终止肌肉收缩的机制可能发生障碍。基于这些考虑，将血液透析相关肌肉痉挛不仅概念化为过度运动单位激活障碍，而且视为涉及舒张过程受损的疾病可能是有用的。这一视角将关注点从收缩的启动转移到舒张过程的损害，特别是ATP依赖性钙重摄取和神经抑制。这种重新框架可能为透析期间观察到的持久性和治疗抵抗性痉挛提供更全面的解释。类似生理应激也可能发生于运动相关肌肉痉挛，提示共同机制可能贡献于不同痉挛状况。本综述整合神经生理学、代谢学和生物化学证据，提出一个以收缩终止障碍为中心的肌肉痉挛整合性框架。
2 血液透析相关肌肉痉挛的经典机制
血液透析期间肌肉痉挛传统上归因于血流动力学、生物化学、电解质、酸碱和代谢因素的组合。既往研究描述了透析中低血压、快速超滤、细胞外容量变化、电解质紊乱、酸碱转移和肉碱缺乏作为血液透析相关肌肉痉挛的潜在促成因素。然而，这些机制常被分别讨论，且似乎没有一种足以解释所有临床痉挛表现。因此，它们可能更好地被理解为相互作用的因素而非孤立原因。
2.1 血流动力学因素：液体清除和低血压
过度超滤可能减少骨骼肌灌注并增加痉挛易感性。然而，低血压本身并不能解释所有痉挛发作，提示还有其他机制参与。
2.2 电解质和酸碱紊乱
电解质和酸碱紊乱，特别是收缩性碱中毒，可能通过降低离子化钙而增加神经肌肉兴奋性，从而降低可兴奋膜的激活阈值，同时也通过改变钙处理产生影响。然而，这些因素单独也不能完全解释痉挛的持续性。
2.3 肉碱缺乏和能量代谢受损
肉碱缺乏和线粒体代谢受损可能降低对肌肉舒张过程中ATP依赖性过程的能量支持。尽管如此，肉碱补充的临床反应仍不一，提示这些因素是促进性而非充分的解释。
2.4 经典框架的局限性
虽然血流动力学不稳定、电解质紊乱和能量代谢受损均贡献于肌肉痉挛的发展，但这些机制通常被孤立考虑。因此，经典框架未能充分解释这些因素如何相互作用以产生持续的肌肉收缩。重要的是，大多数传统模型主要关注于启动收缩的机制，而对肌肉舒张所需过程的重视相对不足，而这些过程既是能量依赖性的，又受到神经和生化因素的严格调控。这些局限性凸显了需要更为整合性的方法，不仅考虑肌肉收缩的启动，还要考虑肌肉舒张的失败。
3 新框架："舒张失败"
骨骼肌舒张是一个多因素过程，涉及运动神经元激活的终止、钙离子向肌浆网的重摄取以及肌动蛋白-肌球蛋白横桥的解离。这些过程中任何环节的紊乱都可能导致病理或代谢应激条件下的舒张延迟。尽管经典机制为理解血液透析相关肌肉痉挛的发展提供了重要见解，但它们并不能完全解释为何肌肉收缩一旦启动就会变得持续而难以终止。这一局限性提示，肌肉痉挛应被重新考虑，不仅是过度运动单位激活障碍，也是舒张受损障碍。
肌肉舒张需要离子平衡、能量代谢和神经控制的协调调节。收缩由肌浆网钙释放Diameter触发，而舒张则依赖ATP依赖的钙离子通过肌浆网Ca
2+-ATP酶（SERCA）的重摄取。增强钙释放、损害ATP依赖过程或减少抑制性神经控制的紊乱都可能促进收缩终止受损。重要的是，舒张减慢并不能总是仅用钙清除受损来解释。Westerblad等的研究人员证明，即使在钙摄取能力相对保留的情况下，舒张也可能减慢，提示改变的横桥动力学和其他机制也可能有贡献。因此，舒张受损被视为涉及神经、代谢、钙处理和横桥机制的多因素现象，而非单纯的SERCA功能障碍。这些机制的相对贡献可能因物种、肌肉类型和生理背景而异。
基于此视角，研究人员提出肌肉痉挛源于三个相互关联层次的相互作用：第一，增加神经肌肉兴奋性的化学因素；第二，降低ATP依赖性舒张过程效率的代谢因素；第三，削弱抑制性控制的神经因素。这些因素可能共同汇聚产生"舒张失败"状态，即肌肉收缩无法被适当终止。
3.1 化学层：碱中毒和钙动力学
代谢性碱中毒可能通过改变细胞外离子化钙可利用性来影响神经肌肉兴奋性。碱中毒增加钙离子与血清白蛋白的结合，从而降低细胞外液中离子化钙的浓度。细胞外离子化钙减少可能通过改变表面电荷屏蔽和钠通道可利用性来降低可兴奋膜的激活阈值，潜在增加神经肌肉激活的易感性。此外，碱中毒相关的细胞内和细胞外pH变化可能影响钙处理和兴奋-收缩耦联。实验和细胞研究表明，pH变化可以以非线性方式调节兰尼碱受体（RyR）功能，尽管高于生理pH的碱化效应可能相对温和。透析相关酸碱紊乱对骨骼肌的影响可能在生理上较为复杂，并可能根据局部代谢条件而变化。
3.2 代谢层：能量支持和ATP依赖性舒张
肌肉舒张是一个需要ATP的能量依赖性过程，用于钙离子向肌浆网的重摄取和肌动蛋白-肌球蛋白横桥的解离。因此，能量代谢紊乱可能影响舒张过程的效率，特别是在反复激活、灌注减少或代谢需求增加的条件下。肉碱在线粒体脂肪酸转运和代谢灵活性中发挥重要作用，使底物利用通路能够根据能量需求进行转换。因此，线粒体底物利用受损可能改变肌肉舒张过程中ATP依赖性细胞过程的能量支持。肉碱缺乏、线粒体功能障碍和水溶性维生素的丢失都被讨论为血液透析患者能量代谢改变的潜在促成因素。重要的是，此框架中的能量代谢受损指的是对舒张过程的能量支持改变，而非细胞内ATP储存的严重耗竭。舒张延迟可能涉及钙处理和横桥动力学的双重改变。
3.3 神经层：去抑制和持续运动单位活动
在提出的肌肉痉挛机制中，持续的运动单位活动和改变的神经兴奋性目前代表了最有力的解释之一，特别是在运动相关肌肉痉挛和其他以异常运动神经元放电为特征的疾病中。肌电图研究表明，痉挛发作与高频率和持续的运动单位放电相关，明显超过正常自主收缩期间观察到的放电率。这些发现支持肌肉痉挛涉及神经激活异常维持而非肌肉组织本身孤立异常的概念。
当前神经生理学模型提示，肌肉痉挛可能源于α运动神经元兴奋性和抑制性输入之间的不平衡。"神经肌肉控制理论"主要由Schwellnus及其同事发展，提出肌肉疲劳和代谢应激状态增加来自肌梭的兴奋性输入，同时减少来自戈尔基腱器官的抑制性输入，导致持续的α运动神经元放电和异常的脊髓反射活动。在此背景下，涉及γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸的抑制性神经递质系统也可能贡献于脊髓内运动神经元兴奋性的调节。额外实验证据表明，运动神经元在某些生理条件下可能表现出双稳态放电行为。Baldissera等的研究人员提出，一旦激活，运动神经元可能自主持续放电，除非提供足够的抑制性输入。这一概念可能有助于解释痉挛活动的持续性和自我维持性。
此外，使用外周神经阻滞技术的研究证明了脊髓回路在肌肉痉挛维持中的重要性。Minetto等的研究人员表明，实验诱导的痉挛在外周神经阻滞条件下迅速终止，而当脊髓连接保持完整时痉挛活动持续。这些发现支持持续痉挛活动不仅依赖外周肌肉因素，还依赖持续的中枢或脊髓神经驱动的概念。
肌肉拉伸缓解痉挛的有效性也可能支持这一神经生理学框架。近期证据表明，肌梭行为可能不仅受肌肉长度影响，还受收缩后肌梭敏感性和局部机械因素的影响。Wilson等报道了自主收缩后静息肌梭传入放电增加，而Torell和Dimitriou则证明局部肌肉压力可直接增加肌梭活动。这些观察提出可能性，即反复收缩和升高的肌肉内压力可能贡献于痉挛活动期间持续的兴奋性传入反馈。相反，拉伸可能不仅通过戈尔基腱器官介导的抑制，而且通过降低局部肌肉压力和正常化异常肌梭相关输入来帮助缓解痉挛。拉伸激活戈尔基腱器官并增加对α运动神经元的抑制性输入，从而中断持续的运动神经元放电并促进收缩终止。此外，受累肌肉的伸长可能在机械上减少肌动蛋白-肌球蛋白重叠，改变力-长度关系，并降低肌梭放电，从而进一步减少对α运动神经元的兴奋性驱动。这些联合的神经和机械效应可能贡献于拉伸在痉挛发作期间常见的快速缓解效果。
当前神经生理学模型提示，疲劳或代谢应激期间改变的传入反馈可能改变α运动神经元兴奋性和抑制性输入之间的平衡。在此条件下，α运动神经元活动的抑制性调节可能不足以适当终止持续的运动单位放电。由GABA和甘氨酸介导的抑制性脊髓中间神经元通常贡献于过度运动神经元活动的抑制和终止。疲劳相关传入反馈改变可能降低这些抑制性通路的有效性，导致对持续运动单位活动抑制不足。这些机制可能因临床背景而异。例如，慢性神经压缩可能在某些病理条件下贡献于持续脊髓兴奋性，而运动相关痉挛可能涉及脊髓反射平衡的短暂疲劳相关改变。尽管如此，两种情况都可能汇聚于持续的运动单位活动和受损的收缩终止。
同时，神经机制可能与代谢和周围生理因素相互作用。钙处理改变、代谢灵活性降低、灌注受损或代谢应激可能影响肌肉在异常运动单位活动启动后对持续收缩的易感性。因此，提出的框架将持续神经激活视为关键的启动和维持机制，同时认识到额外的周围因素可能调节肌肉痉挛的持续性、严重性或终止。
3.4 整合：向"舒张失败"汇聚
重要的是，上述任何机制都不应被解释为肌肉痉挛的单一解释。相反，当前证据表明神经激活、钙处理、代谢状态和横桥调节相互作用，在不同生理条件下影响收缩的持续性和终止。在这些机制中，持续的运动单位活动和改变的神经兴奋性目前代表了肌肉痉挛最有力的解释。然而，仅靠神经激活可能无法完全解释为何在某些生理和病理条件下痉挛活动变得持久、自我维持或难以终止。涉及钙处理、代谢状态、灌注和横桥调节的额外因素可能在异常运动神经元放电启动后影响痉挛活动的持续性和严重性。
在此情境下，本框架提出有效的肌肉舒张依赖于运动神经元激活的协调终止、离子平衡的恢复、ATP依赖性钙重摄取以及肌动蛋白-肌球蛋白横桥的解离。影响任何这些过程的紊乱都可能贡献于收缩终止受损。重要的是，提出的"舒张失败"框架不应被解释为仅围绕受损SERCA功能或ATP耗竭的单一机制解释。相反，它旨在作为一个整合性生理学概念，描述正常收缩终止因神经和周围因素的相互作用而变得效率低下或不完整的条件。
这一整合性视角可能有助于解释肌肉痉挛的几个临床特征，包括持续痉挛活动、症状严重程度的变异性以及患者间治疗反应的差异。它还可能有助于在统一生理学框架内调和关于神经激活、钙处理、代谢应激和肌肉疲劳的看似矛盾的观察。因此，肌肉痉挛可能更好地被理解，不仅是过度运动单位激活障碍，而且是由神经去抑制、钙调节改变、代谢约束和舒张过程受损汇聚所致的收缩终止障碍。
