摘要
静息态（G0）癌细胞是一类可逆的、不增殖的细胞亚群，它们能够存活于强烈的临床治疗之下，从而导致癌症的持续存在。尽管在癌症中转录变化已被广泛研究，但我们发现，在耐化疗的G0期急性髓系白血病、胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞中，50%的基因表达变化发生在翻译层面，而RNA层面并无相应变化。因此，我们的数据表明，应激信号会改变转录后机制，使这些耐药肿瘤细胞能够快速适应以存活下来。我们发现，低mTOR活性以及整合应激反应的激活会抑制常规翻译，这是对G0细胞状态和治疗应激信号的响应（《科学进展》2022年，《科学》2020年，《基因组生物学》2020年）。这些因素不仅阻断了G0状态下常规翻译的两个限速步骤，还通过影响核糖体功能，使得非常规翻译得以进行，从而表达出有助于细胞存活的特定基因。这些转录后的生存适应机制对于肿瘤细胞的持续存在至关重要，同时也为治疗提供了独特的目标。具体而言，P-杆蛋白RPLP0/uL10的变化会激活eIF2α激酶GCN2。eIF2α的磷酸化会增强具有特定5’UTR的mRNA的非常规翻译，进而帮助AML细胞逃避免疫攻击。常规翻译的减弱还使得那些缺乏传统翻译特征，如帽结构或常规起始位点的RNA，比如环状RNA，能够被翻译，进而翻译出未被标记的异常起始位点肽段，帮助G0期肿瘤细胞存活。由于可变剪接的增加，我们发现了由一种称为反向剪接的可变剪接方式产生的环状RNA变化。我们发现，这些用于逃避免疫的基因以及环状RNA对于这类G0期癌细胞的存活是必需的。抑制非常规翻译或eIF2α的磷酸化，或者阻断这些环状RNA及生存基因的表达，都能降低细胞的化疗耐药性。总体而言，我们的数据表明，治疗诱导的应激信号和G0状态引发的应激信号会改变传统的转录后机制，从而促使特定RNA的特异性非常规翻译，进而推动肿瘤的持续存在。
Sooncheol Lee, Syed Irfan A. Bukhari, Chandreyee Datta, Samuel S. Truesdell, Harrison Ngue, Paola A. Sundaram Buitrago, Zeynep Kilinc, Elijah Puente, Olivia Cox, Christian Lu, Vidya Iyengar, Gerardo Santizo, Myriam Boukhali, Johannes Kreuzer, Wilhelm Haas, Shobha Vasudevan. 针对肿瘤持续存在的转录后机制[摘要]。载于：《前沿癌症科学会议论文集》2025年；2025年11月5-7日；新加坡。费城（宾夕法尼亚州）：美国癌症研究协会；《癌症研究》2026年；86(13_Suppl)：摘要编号LT10。
