摘要
三阴性乳腺癌由于缺乏明确的分子靶点，给治疗带来巨大挑战。尽管神经酰胺合成酶2在肿瘤学中起着复杂的作用，但增强其酶活性以产生促凋亡的极长链神经酰胺可能是一种有效的抗癌策略。在本研究中，我们发现并鉴定出一种新型双异喹啉衍生物DH20931，它是一种新的能够激活CerS2的小分子物质。我们通过遗传学和生化实验证明，CerS2是DH20931的直接作用靶点，该物质能够在多种乳腺癌细胞系中发挥有效的、无需依赖受体的细胞毒性作用，同时不会损害正常细胞。在体内实验中，DH20931在原位异种移植模型以及具有临床意义的患者来源的TNBC异种移植模型中均能持续抑制肿瘤生长，且安全性与药代动力学表现良好。从机制上来看，DH20931通过两种有效的凋亡途径发挥作用：首先，极长链神经酰胺的积累会引发脂毒性内质网应激，从而激活促凋亡的ATF4–CHOP通路；其次，我们发现了CerS2与内质网钙通道IP3R1之间此前未被知晓的相互作用，DH20931能够促进这种相互作用，增加内质网与线粒体之间的距离，进而促使大量钙离子进入线粒体，作为另一种有效的凋亡信号。这些研究结果证实CerS2是一个真正适合用于药物开发的靶点，同时也表明DH20931具有成为临床候选药物的潜力。这种将脂毒性与钙离子调节相结合的独特协同机制，为治疗恶性且对常规疗法耐药的乳腺癌提供了一种新的有效策略。
数据可用性
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