2026年，Alves等人发表的论文 [引用1] 基于Fernandez-Hernandez等人2013年首次描述的模型，该模型指出成年果蝇大脑视叶受到损伤后会导致细胞增殖并生成新的神经元。在最初的研究中，这些增殖的细胞被认定为表达deadpan蛋白的静息神经前体细胞，而且这些细胞确实能形成新的神经元 [引用2]。这篇新论文有力地证明了，在成年果蝇视叶受损后，胶质细胞产生的活性氧会刺激细胞增殖（见图2P–T、3E–I），但同时也存在一些未解之谜，比如究竟是哪些细胞在增殖，以及增殖是通过何种机制实现的。
作者首先提供了证据，表明成年果蝇大脑视叶受到损伤后，既会产生由胶质细胞产生的活性氧，还会出现一些与清除活性氧相关的基因在胶质细胞中的表达上升（见图1D–N） [引用1]。他们还发现，活性氧会促进c-Jun N端激酶的激活（见图4K–L），进而引发果蝇视叶细胞的增殖（见图2A–C、S–T）。其中一个令人惊讶的发现是，尽管大部分活性氧是由线粒体中的氧化磷酸化作用产生的 [引用3），但实际上，正是双氧化酶在细胞膜上产生的活性氧才是推动大脑细胞增殖所必需的（见图2P-T）。事实上，如果通过RNA干扰降低整个体内的duox活性，那么在损伤后既不会产生活性氧，也不会出现细胞增殖现象（见图2F–H、P–S）。针对胶质细胞特异性地降低duox活性也会得到类似的结果（见图2T）。与基因实验结果一致，给果蝇喂食能够清除活性氧的N-乙酰半胱氨酸也会抑制损伤后的细胞增殖（见图3E–I）。
为了解释损伤反应背后的分子机制，作者研究了钙离子信号和JNK信号在损伤后细胞增殖中的作用。虽然这两种信号在损伤后都会升高（见图4B–G、H–J），但有研究指出，JNK信号对于触发细胞增殖反应也是必不可少的（见图1B–C、图2P–T、图4N–Q、S）。此外，作者还发现，无论是神经元还是胶质细胞，在损伤后JNK信号都会增强（见图4R）。基于这些实验以及之前的研究，作者提出了一种模型：视叶中的胶质细胞和神经元为静息神经前体细胞提供了一个特殊环境，而这些细胞在受到损伤后会利用双氧化酶在细胞表面产生活性氧。进一步推测，这些活性氧会激活胶质细胞和神经前体细胞中的JNK信号，促使它们重新进入细胞周期。
这项研究的不足之处以及未来可能的研究方向包括：作者声称“即使在损伤后5天，神经元（Elav+细胞）和胶质细胞（Repo+细胞）中仍存在持续且广泛的JNK活性，而这种活性在损伤后约10天才会恢复到正常水平”（见图4N–Q和EV4G–H），这一结论值得商榷。从已发表的图表（EV4G–H）来看，JNK报告基因的表达确实有所上升，而且胶质细胞中的上升幅度更大（见图4R），不过很难区分Elav+细胞和Repo+细胞，也无法确定是否有部分神经前体细胞也会上调JNK表达。明确哪些细胞类型会激活JNK，对于理解推动细胞增殖的分子机制至关重要。与此相关的是，虽然对胶质细胞进行duox基因敲低会对损伤后的细胞增殖产生一定影响，但其效果似乎弱于全局性敲低，而且两种处理方式都不会显著增加损伤引发的细胞增殖现象（见图2S–T）。这表明，神经元和/或神经前体细胞产生的活性氧也可能在推动细胞增殖中发挥作用，未来可以通过针对神经元和神经前体细胞分别进行duox基因敲低实验来验证这一观点。此外，目前还不清楚活性氧或JNK信号是否参与了成年大脑的其他损伤反应，比如将胶质细胞重编程为神经前体细胞、直接将胶质细胞重编程为神经元，或是招募循环中的前体细胞。作者确实检测了损伤后是否存在血细胞的浸润（见图2L–O），并得出结论认为没有明显影响。不过，考虑到血细胞在其他节肢动物大脑再生过程中的重要作用 [引用4），这一现象或许值得进一步研究。
我们建议开展一系列实验，在Alves等人的研究基础上 [引用1]，进一步探究成年果蝇视叶中细胞增殖的来源和机制。首先，可以检测在有无活性氧产生的情况下，损伤后增殖的细胞究竟是什么类型。可以通过免疫组化方法检测有丝分裂标志物如磷化组蛋白H3（pH3），或者使用5-乙炔基-2'-脱氧尿苷检测新合成的DNA，同时标记神经元、胶质细胞及神经前体细胞的特异分子，从而确定增殖细胞的身份。第二个实验则是评估JNK信号在神经元中的作用。通过过表达puckered基因来全局性或特异性抑制JNK信号（见图4S），已经证明JNK信号对于损伤后神经前体细胞的增殖反应是必需的。看看神经元中的JNK信号是否也具有重要作用也会很有意义。这项实验可以利用论文中已描述的方法来进行，只需用elav-GAL4驱动子替代之前使用的Act5C-GAL4和repo-GAL4驱动子即可。如果降低神经元中的JNK活性不会影响损伤后的细胞增殖反应，那就支持这样一种模型：只有胶质细胞在向神经前体细胞传递增殖信号。反之，如果降低神经元中的JNK活性会改变细胞增殖反应，那就说明神经元也可能通过信号交叉对话、其他信号通路或其他机制参与这一过程。最近的研究确实表明，大脑不同组织类型之间存在一定程度的信号交流 [引用4、引用5]。
另一项可以在Alves等人研究基础上进行的实验，是检测在受损大脑中增强duox功能的效果。图2T中的数据表明，增强duox功能会增加未受损大脑的基线增殖水平；不过，该研究并未展示受损大脑的相关数据。目前尚不清楚提升双氧化酶的活性是否能够促进大脑的再生能力。如果能够量化损伤后增殖细胞的数量，以及在新神经元和新生胶质细胞的分布情况，同时比较在过表达duox导致活性氧水平上升与不上升两种状态下的差异，就能解答这个问题。如果过表达duox后损伤后会生成更多的新神经元和/或胶质细胞，那就说明通过调节双氧化酶的活性来提升活性氧水平，或许在治疗神经退行性疾病方面具有临床应用价值。
第三组实验可以在Alves等人的研究基础上进一步拓展，即研究活性氧激活后会如何影响其他信号通路。duox-RNAi实验为探讨在有无胶质细胞产生的活性氧的情况下，视叶如何应对损伤提供了模型。利用这一模型进行RNA测序，就可以识别出那些会随着活性氧水平变化而发生调控的信号通路。例如，此前已有研究指出，视叶中的神经前体细胞会被wingless信号激活 [引用6），还有研究显示，Toll信号通路和IMD信号通路在成年果蝇大脑损伤后的细胞增殖反应中起着重要作用 [引用5]。显然，大脑在应对穿透性损伤时涉及多种信号通路，而JNK通路不太可能是唯一被活性氧激活的信号通路。
2026年，Alves等人发表的这篇论文 [引用1] 为“胶质细胞产生的活性氧会激活JNK信号并促进损伤后的细胞增殖”这一重要发现提供了有力证据。在此，我们提出了未来研究的方向，旨在进一步确定参与这一过程的细胞类型和机制。我们认为，这些实验将有助于更深入地了解活性氧在成年大脑细胞增殖中的作用。
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