综述：靶向脂蛋白(a)的新兴疗法：干预性Lp(a)降低疗法的临床试验全景综述

《Journal of Clinical Medicine》：Emerging Therapies Targeting Lipoprotein(a): A Clinical Trial Landscape Review of Investigational Lp(a)-Lowering Therapies

　　

背景/目的：升高的脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种独立的心血管危险因素，与动脉粥样硬化性心血管疾病及钙化性主动脉瓣疾病相关。历史上，降低Lp(a)的治疗选择十分有限。本研究旨在明确新兴靶向Lp(a)疗法的临床研发布局，评估终点评估策略，并汇总在研药物已公布的疗效证据。 方法：基于ClinicalTrials.gov开展定性临床试验全景综述。于2025年11月5日通过该注册库的结构化检索，识别评估特异性靶向Lp(a)的干预性I–III期研究。根据预设的纳入与排除标准筛选合格研究，提取数据包括试验特征、治疗类别、终点方法及已发表的疗效结果，采用叙述性方法进行数据整合。 结果：共20项临床试验符合纳入标准，识别出三类治疗类别：反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)疗法及小分子抑制剂。Pelacarsen是唯一的ASO研发项目，siRNA疗法占比最大。5项研究设计为心血管结局试验。循环Lp(a)浓度较基线的百分比变化是最常用的疗效终点。已发表数据显示，所有主要治疗平台均能大幅降低Lp(a)浓度。现有非头对头证据表明，siRNA疗法、pelacarsen及muvalaplin均可实现显著Lp(a)降低，但研究间差异限制了不同治疗平台的直接比较。 结论：Lp(a)治疗领域发展迅速，RNA疗法可实现前所未有的循环Lp(a)降幅。正在开展的心血管结局试验将明确此类降幅能否转化为有临床意义的心血管获益，确立Lp(a)作为心血管预防的治疗靶点，并阐明靶向Lp(a)疗法的长期安全性与风险-获益特征。

1. 1.
   引言
   心血管疾病(CVD)仍是全球发病与死亡的首要原因，尽管预防、诊断与治疗已取得显著进展。传统危险因素如高血压、糖尿病、吸烟及升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可解释大部分心血管风险，但在接受指南导向治疗的患者中仍存在显著残余风险。近年脂蛋白(a) [Lp(a)]被确认为重要的独立心血管危险因素，与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉疾病及钙化性主动脉瓣狭窄相关。Lp(a)浓度主要由遗传决定，终生相对稳定，这与多数受生活方式及药物干预影响更大的传统脂质生物标志物存在区别。Lp(a)是由含载脂蛋白B-100的脂蛋白与载脂蛋白(a) [apo(a)]共价连接形成的低密度脂蛋白样颗粒。Apo(a)独特的结构特征（包括与纤溶酶原的同源性）赋予Lp(a)促动脉粥样硬化、促炎及潜在促血栓特性。流行病学、遗传学及孟德尔随机化研究一致证实，升高的Lp(a)水平与心血管疾病存在因果关系，且Lp(a)升高是残余心血管风险的主要驱动因素，尤其见于已达推荐LDL-C目标但仍发生心血管事件的个体。尽管其临床意义日益明确，降低Lp(a)的治疗选择长期受限。他汀类等传统降脂药对Lp(a)几乎无影响，甚至可能轻度升高其水平；PCSK9抑制剂可降低Lp(a)约20%–30%，但对显著升高的患者往往不足；脂蛋白清除术仅适用于部分高危人群，且资源消耗大、成本高、可及性低，因此缺乏有效靶向治疗是心血管医学的重大未满足需求。分子治疗学的进展改变了Lp(a)治疗格局，特异性减少肝脏载脂蛋白(a)合成或干扰Lp(a)颗粒形成的新兴疗法实现了前所未有的循环Lp(a)降幅，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)药物及小分子抑制剂。处于临床开发前列的药物包括pelacarsen、olpasiran、lepodisiran、zerlasiran及muvalaplin，多项临床研究已显示其Lp(a)降幅超过80%–90%。重要的是，多项大规模心血管结局试验正在进行，以验证此类生物标志物降幅能否转化为心血管事件减少。既往综述多聚焦于Lp(a)生物学、心血管风险及新兴疗法机制或试验设计，缺乏对活跃I–III期靶向Lp(a)研发管线的基于注册库的系统性全景分析。本综述以ClinicalTrials.gov为核心数据源，对注册干预性研究进行归纳，比较试验层面设计特征与终点评估策略，并汇总心血管结局项目及主要研发平台的已发表疗效证据，旨在对当代靶向Lp(a)治疗管线进行结构化评估，识别临床开发、终点方法及疗效证据的关键趋势。
2. 2.
   材料与方法
   本研究为基于ClinicalTrials.gov注册库的定性临床试验全景综述，旨在识别靶向脂蛋白(a) [Lp(a)]的在研疗法。选择ClinicalTrials.gov是因为其作为大型公开注册库，覆盖了大量评估新兴Lp(a)降低疗法的干预性研究，因此本综述应理解为基于该注册库的全景分析，而非全球性注册库全面综述。研究目标是刻画Lp(a)降低疗法的开发现状，包括试验特征、终点评估策略及已发表临床研究的疗效证据。由于核心目标是描述临床研发布局而非定量合并治疗效果，未进行正式偏倚风险评估。检索于2025年11月5日执行，采用高级检索界面，设定疾病字段为“心血管疾病”“动脉粥样硬化”或“高脂血症”，其他术语字段包含“Lipoprotein(a)”“Lp(a)”及LPA基因等相关表述，研究类型限定为干预性，阶段涵盖I期至III期，初始检索不对国家、性别、年龄组、申办方或招募状态设限，撤回、暂停及终止研究在资格筛选阶段排除，不纳入初始检索过滤。合格研究为评估特异性降低Lp(a)浓度或探索Lp(a)降低临床后果的干预性临床试验，需将Lp(a)降低作为主要、次要或关键探索性终点，涵盖ASO、siRNA、小分子抑制剂或其他靶向Lp(a)降低策略。排除观察性研究、非干预性注册库、无治疗干预的遗传关联研究，以及仅偶然检测Lp(a)且与干预机制或研究目标无关的研究；同时排除撤回、暂停或终止研究、重复记录、无独立安全或疗效目标的延伸研究，以及无法判断干预类型、阶段或Lp(a)相关结局信息的注册条目。三位研究者独立依据预设标准筛选记录，由主要研究者复核以确保一致性，分歧通过讨论达成共识，必要时由资深研究者裁决，最终研究集经确认后进入数据提取。数据提取采用标准化模板，变量包括试验编号、在研药物、治疗类别、研究阶段、招募状态、样本量、目标人群、终点特征及是否为心血管结局试验(CVOT)。CVOT定义为以主要不良心血管事件(MACE)或其他临床心血管结局为主要目标，而非以药效学Lp(a)降低为终点的研究。所有提取数据由主要研究者核查准确性与完整性，差异经讨论解决后用于最终数据整合。已发表疗效证据来源于ClinicalTrials.gov对应条目的“出版物”“结果发布”及参考文献板块，未进行独立的系统文献库检索，通过NCT编号、药物名称、试验缩写、研究人群、干预细节及报告的Lp(a)相关结局匹配已注册试验，仅纳入与合格注册试验对应的同行评议出版物。提取数据按三个主题领域进行叙述性整合：试验特征按治疗类别、开发阶段、目标人群及研究目标归纳；终点评估方法学用于识别量化Lp(a)降低及心血管结局的常用策略；已发表疗效证据用于比较主要药物的降低幅度、持久性及临床开发状态，结果以描述性总结与比较证据表呈现。
3. 3.
   结果
   初步检索获得63606条记录，经Lp(a)相关术语筛选后保留504条潜在相关记录，其中238项I–III期研究进入进一步评估。排除撤回、暂停及终止研究21项后，217项记录接受全面资格评估，手动筛选排除197项因机制间接、观察性设计、重复注册或干预未特异性靶向Lp(a)的研究，最终20项靶向Lp(a)降低疗法的干预性临床试验纳入定性分析。在研疗法分为三类主要机制：反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)疗法及口服小分子抑制剂。20项试验中，8项(40%)评估ASO疗法，9项(45%)评估siRNA疗法，3项(15%)评估小分子抑制剂。ASO疗法以pelacarsen为代表，通过靶向抑制肝脏LPA mRNA翻译，减少载脂蛋白(a)合成；siRNA疗法包括olpasiran、lepodisiran、zerlasiran、HRS-5632及SRSD216，利用RNA干扰机制降解LPA信使RNA，实现Lp(a)生成的长期抑制；小分子抑制剂包括muvalaplin及HRS-5346，通过破坏参与Lp(a)颗粒组装的apo(a)-apoB相互作用发挥独特机制作用。临床研发布局覆盖I期至III期研究，早期阶段聚焦安全性、耐受性、药代动力学及Lp(a)降低的药效学评估，后期阶段逐步转向长期疗效与心血管结局评价。5项研究被归类为心血管结局试验，样本量从长期延伸研究的41例到大规模心血管结局试验的16700例不等。多数研究纳入Lp(a)升高且已确诊心血管疾病或心血管风险升高的受试者，部分试验针对特定人群，包括钙化性主动脉瓣狭窄患者、接受脂蛋白清除术者、高脂蛋白(a)血症患者及心血管风险升高的黑人或西班牙裔人群。五项心血管结局试验分别为Lp(a) HORIZON、OCEAN(a)-Outcomes、ACCLAIM-Lp(a)、MOVE-Lp(a)及一项评估olpasiran的一级预防结局试验。
   Lp(a)相关终点评估策略存在显著异质性。循环Lp(a)浓度较基线的百分比变化是最常用的疗效终点，跨多个ASO、siRNA及小分子研发项目使用；其他方法包括对数转换浓度变化、绝对浓度变化、复合药效学评估及时间加权平均降幅分析。20项试验中，30%采用百分比变化，20%采用复合药效学评估，25%结合时间-事件与Lp(a)降低终点，15%采用对数转换浓度变化，10%采用绝对浓度变化。5项试验纳入阈值达成分析，以确定达到预设Lp(a)目标的受试者比例；其他试验还评估更广泛的脂质与生物标志物谱，包括载脂蛋白B(ApoB)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白(a)上的氧化磷脂[OxPL-apo(a)]及其他探索性生物标志物。安全性、耐受性及药代动力学评估常见于早期研究，反映多数在研药物的开发属性。结局驱动的试验采用不同评估框架，将Lp(a)降低与临床心血管终点相结合，MACE是数项III期项目的首要临床结局指标，其他疾病特异性终点包括钙化性主动脉瓣狭窄的瓣膜进展及严重高脂蛋白(a)血症患者的脂蛋白清除术需求减少。随访时长差异显著，从早期药效学研究的最短12周，到心血管结局试验的最长6年以上。给药策略在不同治疗平台间差异明显：pelacarsen通常每月皮下注射；多种siRNA疗法采用适合低频给药的皮下给药方案；muvalaplin及HRS-5346等小分子抑制剂则为口服给药。
   已发表的非头对头疗效数据显示，多个在研治疗平台均实现循环Lp(a)的大幅降低。报告的最大降幅分别为pelacarsen约80%、olpasiran约95%–100%、lepodisiran约95%–97%、zerlasiran约98%–99%、muvalaplin约86%，且抑制效应可持续近12个月。上述数值为各药物已报告临床研究的描述性总结，并非不同平台间的直接比较估计。Pelacarsen作为临床进展最领先的ASO疗法，II期研究已实现约80%降幅，且是ASO类中进展最远的药物，需持续给药以维持Lp(a)抑制，但长期治疗中降幅保持稳定。其正在进行的III期Lp(a) HORIZON试验预计首次提供靶向Lp(a)降低能否转化为心血管事件减少的确证证据。Muvalaplin代表机制截然不同的治疗策略，是目前临床开发中进展最领先的口服Lp(a)降低药物，II期研究实现约86%降幅，且具备每日口服的便利性，若长期安全性与心血管结局获益得到证实，将在依从性与患者接受度方面具备重要优势。总体而言，现代靶向Lp(a)疗法实现的降幅远超传统降脂疗法，但心血管结局获益的确证仍有待正在进行的III期结局试验结果。
4. 4.
   讨论
   本对ClinicalTrials.gov注册研究的定性分析表明，靶向Lp(a)治疗管线已从早期药效学研究快速发展至大规模心血管结局试验，涵盖ASO、siRNA及小分子抑制剂，反映出Lp(a)作为独立且可能可干预的心血管危险因素的认知提升。RNA靶向疗法在当前研发格局中占主导，直接作用于肝脏载脂蛋白(a)生成。现有非头对头证据提示，多种RNA疗法可实现深度且持久的Lp(a)降低，但因研究在设计、人群、基线Lp(a)浓度、给药方案、终点定义、检测方法及随访时长方面差异显著，药物间直接比较并不恰当。部分siRNA疗法报道的长效药效学效应支持低频给药，而口服小分子策略若能在后期研究中证实疗效与安全性，则可能在患者接受度与长期依从性方面具备实用优势。Pelacarsen的临床重要性在于它是进展最领先的ASO疗法，也是评估心血管事件减少的核心药物之一，其进入大规模结局项目反映了临床开发的成熟度，并为新一代Lp(a)降低疗法提供了重要参照。正在进行的结局研究结果将决定靶向药物性Lp(a)降低能否转化为有意义的心血管风险下降。Muvalaplin的开发引入了靶向Lp(a)颗粒组装而非肝脏apo(a)合成的新策略，作为口服靶向Lp(a)药物，有望通过提供非注射选择拓宽未来治疗方案，但其临床角色仍取决于后期试验中持续疗效、长期安全性、治疗反应检测及心血管结局获益的证实。安全性与耐受性是另一关键考量。早期临床研究的短期证据显示，ASO、siRNA及小分子策略总体耐受良好，迄今未发现重大安全性问题，不良事件多为轻至中度，因不良事件停药的情况少见。但上述发现不能等同于确立长期安全性或明确的风险-获益特征，现有安全性证据受限于样本量较小、随访时间短及部分药物尚处早期开发阶段，持续深度Lp(a)抑制的长期安全性影响仍不明确。正在开展的心血管结局试验不仅将确定临床疗效，也将确立这些疗法的长期安全性、耐受性及整体风险-获益特征。尽管在研药物实现了显著的循环Lp(a)降低，一个核心问题仍未解答：生物标志物的显著降低能否转化为心血管事件的有意义减少。虽然孟德尔随机化、遗传学及流行病学研究支持升高的Lp(a)与ASCVD的因果关系，但药物性Lp(a)降低可实现的心血管获益幅度仍不确定。当前证据以证明深度Lp(a)降低的药效学研究为主，临床获益的确证仍需大规模心血管结局试验。多项正在进行的III期研究已成为领域未来的关键，其结果将决定Lp(a)降低是否应成为心血管风险降低策略的常规组成部分，阐明Lp(a)降低幅度与心血管获益的关系，并可能影响未来关于筛查与治疗的指南建议。另一个值得注意的趋势是靶向Lp(a)研究的适用范围正扩展至传统二级预防人群之外。除已确诊心血管疾病患者外，多项试验在一级预防高危Lp(a)升高人群、钙化性主动脉瓣狭窄患者及需要脂蛋白清除术的人群中开展，反映出Lp(a)病理效应不仅限于动脉粥样硬化的共识。特别是Lp(a)升高与钙化性主动脉瓣疾病的关联，推动了靶向Lp(a)降低能否改变疾病进展的探索，可能为瓣膜性心脏病创造新的治疗机会。Lp(a)检测方法是解读Lp(a)降低试验的重要方法学考量。浓度可采用质量单位(mg/dL)或摩尔单位(nmol/L)报告，但因apo(a)亚型因IV型2型kringle重复数差异导致大小显著不同，两种单位无法直接可靠换算。检测性能也可能受apo(a)亚型异质性影响，导致测量值变异。因此现行共识声明与指南建议尽可能采用标准化、不敏感于亚型差异的检测方法，并鼓励以nmol/L报告以提高研究与临床场景的可比性。这些检测问题直接影响跨试验解读，检测校准、报告单位、终点定义及分析方法差异均可能影响治疗效应的估计，限制研究间的直接比较。因此，pelacarsen、olpasiran、lepodisiran、zerlasiran及muvalaplin之间观察到的疗效差异应谨慎解读，因为效应量差异可能部分源于方法学差异而非真实药理优势，这进一步强调了标准化评估方法与正在开展的心血管结局试验的重要性，以明确Lp(a)降低能否转化为临床有意义的获益。当前仍存在若干研究空白：实现心血管获益所需的最佳Lp(a)降低幅度尚不明确；长期维持极低Lp(a)浓度的长期安全性尚未确立；未来研究还需明确遗传或检测相关因素是否应指导患者选择与疗效监测；不同治疗平台间的比较有效性亦未知，包括效力、持久性、给药频率、给药途径、成本、可及性及依从性是否会转化为临床意义上的差异。总体而言，现有证据表明靶向Lp(a)降低疗法已从理论概念发展为快速推进的临床现实，但正在开展的结局项目将最终决定深度生物标志物降低能否真正减少心血管发病率与死亡率。
5. 5.
   结论
   靶向Lp(a)的治疗格局迅速扩展，ASO、siRNA及小分子策略正从早期药效学研究推进至大规模心血管结局试验。现有证据表明，多种在研策略均可实现循环Lp(a)的大幅降低，口服小分子抑制剂可能提供更可及的治疗选择。然而，药物性Lp(a)降低与心血管结局获益之间的关系尚未证实，尚无靶向Lp(a)降低疗法在已完成的结局试验中展示出明确的心血管事件减少。正在开展的研究（包括Lp(a) HORIZON、OCEAN(a)-Outcomes、ACCLAIM-Lp(a)及MOVE-Lp(a)）将明确Lp(a)降低能否转化为有临床意义的心血管风险下降，并决定此类疗法在未来指南推荐与临床实践中的角色。