IGFBP3和UBE2C与蛋白质修饰途径相关，可作为胶质瘤的预后标志物

《Brain Research》：IGFBP3 and UBE2C are associated with protein modification pathways and serve as prognostic markers in glioma

　　

周莹莹|周平

中国浙江省温州医科大学第一附属医院温州心血管病重点实验室，心血管病学系

摘要

背景：胶质瘤是最常见的恶性原发性中枢神经系统肿瘤，具有侵袭性生长特点且预后较差。核心蛋白修饰途径基因的预后价值目前尚不明确。

方法：通过Metascape富集分析确定蛋白质修饰相关的关键基因。采用Kaplan–Meier分析、多变量Cox回归分析、时间依赖型ROC分析以及偏相关分析来评估IGFBP3和UBE2C的表达情况。同时分析了启动子甲基化（TCGA数据）以及NRI/IDI状态（CGGA数据）。

结果：在所有WHO分级的原发性和复发性胶质瘤中，IGFBP3和UBE2C的高表达均与较差的生存率相关（对数秩检验P值＜0.001）。在外部TCGA数据集中，这两类基因的相对风险值更高（IGFBP3：样本数=697，相对风险=3.08；UBE2C：样本数=690，相对风险=4.58）。在CGGA数据的多变量分析中，经过年龄、肿瘤分级和IDH状态校正后，IGFBP3（相对风险=2.03）和UBE2C（相对风险=2.13）仍为独立预测因子。在TCGA数据集中，时间依赖型ROC分析显示这两类基因的预测效果较好：IGFBP3的AUC值分别为1年时0.789、3年时0.798、5年时0.699；UBE2C的AUC值分别为1年时0.784、3年时0.838、5年时0.808。即使经过肿瘤分级、IDH状态以及1p/19q基因缺失校正后，这两类基因在原发性和复发性胶质瘤中的共表达现象依然存在（偏相关系数=0.138，P值=0.001）。在进一步校正1p/19q基因缺失和组织学类型后，这两类基因的显著性依然存在（IGFBP3：相对风险=1.85；UBE2C：相对风险=2.20）。NRI和IDI指标进一步证明了这两类基因相较于传统临床指标具有更高的预测价值。UBE2C的启动子甲基化与其表达水平呈负相关，且其表达水平因IDH状态而异，而IGFBP3则无此类表观遗传关联。

结论：IGFBP3和UBE2C是参与蛋白质修饰途径的可靠胶质瘤预后生物标志物。它们在不同研究队列中的稳定性以及不同的甲基化模式为其作为辅助预后指标的应用提供了依据，未来还需通过前瞻性研究进一步验证。

引言

胶质瘤是最常见的恶性原发性中枢神经系统肿瘤，具有侵袭性生长、易复发且预后较差的特点（Zhang等人，2022）。尽管采用了多种综合治疗手段，患者的临床预后仍不尽如人意。即使临床病理特征相同的患者，其生存率也存在很大差异，这主要是由于分子层面的高度异质性，包括异常的非编码RNA调控网络（Chen等人，2021）。异常的蛋白质翻译后修饰、磷代谢以及MAPK信号通路紊乱都是推动胶质瘤进展的重要因素（Wang等人，2024年9月；Wang和Wang，2019；Vrachas等人，2026年1月2日；Tang等人，2025年3月26日）。这些通路中的核心调控基因对于揭示胶质瘤的发病机制至关重要。泛素化、磷酸化等翻译后修饰机制有助于维持细胞内蛋白质平衡和信号传导，而在各类恶性肿瘤中，这些调控网络都会出现紊乱（Lacoursiere等人，2022年3月18日；Li等人，2024年7月1日；Li等人，2020年1月至12月；Senft等人，2018年2月；Narita等人，2019年3月；Dutta和Jain，2023年9月）。我们通过Metascape进行了系统的生物信息学分析，发现了8个在三个关键的基因本体论生物学过程中富集的人类基因：蛋白质修饰调控（GO:0031399）、磷代谢过程调控（GO:0051174）以及MAPK信号通路的正向调控（GO:0043410）（Zhou等人，2019）。这些候选基因为研究蛋白质修饰途径在胶质瘤中的临床意义奠定了基础。经过功能重要性和预后价值评估后，IGFBP3和UBE2C被选为主要研究对象。IGFBP3是一种多功能蛋白，能够调控细胞增殖、凋亡以及肿瘤微环境的重塑，在不同癌症中具有取决于组织类型的致癌或抑癌作用（Jin等人，2020）。UBE2C对于通过降解周期蛋白推动细胞周期进展至关重要，其过度表达会导致基因组不稳定，进而加速肿瘤进展（Domentean等人，2023）。然而，目前仍有较少研究全面比较这两类基因在胶质瘤中的预后预测价值，尤其是它们在原发性和复发性肿瘤中的预测作用，以及与蛋白质修饰途径的功能关联。在本研究中，我们利用CGGA数据集（Zhao等人，2021）通过Kaplan–Meier生存分析、多变量Cox比例风险回归分析以及时间依赖型ROC曲线，研究了IGFBP3和UBE2C的表达模式、表观遗传特征以及预后价值。此外，我们还分析了这两类基因在不同病理亚型和WHO分级中的共表达情况，以及它们在蛋白质修饰途径中的功能协同作用。所有的生存分析和预测模型都在独立的TCGA数据集中进行了外部验证，以确认结果的可靠性。我们还分析了这两类基因的启动子甲基化水平及其与IDH突变状态之间的关联，试图揭示潜在的表观遗传调控机制。我们的研究结果表明，这两类基因在CGGA和TCGA数据集中都与患者的总生存率显著相关，属于独立的不良预后因子，并且具有较好的长期生存预测能力。它们在蛋白质修饰途径中的共同作用以及在高级别胶质瘤中的同步上调，进一步证明了它们的预后预测价值，未来需要通过更多的功能机制研究来深入探讨其作用。总体而言，IGFBP3和UBE2C是具有潜力的胶质瘤辅助预后生物标志物，未来还需要在更多前瞻性临床研究中得到进一步验证。

章节摘录

数据来源与研究对象

本研究从中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库中获得了693名胶质瘤患者的外显子mRNA表达数据及相应的临床资料（访问地址：https://www.cgga.org.cn；数据访问时间为2024年3月）。这些表达数据是以每百万映射读数对应的转录本每千碱基的对数2变换后的FPKM值表示的。那些缺乏完整临床信息（如年龄、WHO分级、IDH突变状态或总生存期数据）的患者未被纳入后续分析。在遗传变异分析方面，

基因特征的功能富集分析

为明确这8个基因的功能作用，我们使用Metascape进行了富集分析。这些基因主要富集在与翻译后调控和信号传导相关的生物学过程中，其中“蛋白质修饰过程调控”（GO:0031399；?log₁₀(P)值为8.56）是显著性最高的术语。其他显著富集的过程还包括磷代谢过程调控、蛋白质泛素化（GO:0031396）以及MAPK信号通路的正向调控等。

讨论

在本研究中，我们发现IGFBP3和UBE2C的高表达与所有WHO分级下的原发性和复发性胶质瘤患者的较差总生存率显著相关（见图8A、B和9A、B）。多变量Cox回归分析进一步表明，这两类基因均为独立的预后预测因子，其高表达会使患者的死亡风险增加约两倍（IGFBP3：相对风险=2.03，95%置信区间为1.61–2.55；UBE2C：相对风险=2.13，95%置信区间：

结论

本研究证实，IGFBP3和UBE2C是胶质瘤患者总生存率的独立预后生物标志物，其高表达与大约两倍的死亡风险相关。时间依赖型ROC分析进一步验证了这两类基因的预测准确性，其中UBE2C的长期预测性能相对更好（5年时的AUC值为0.729）。这些研究结果在独立的TCGA数据集（样本数=697）中也得到了验证，且效应大小更为显著（IGFBP3：

CRediT作者贡献说明

周莹莹：负责原文撰写——初稿编写、数据可视化、结果验证、软件应用、研究方法设计、实验开展、正式数据分析以及数据整理工作。周平：负责原文撰写——审稿与编辑、研究指导以及资金筹集工作。

关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明

在准备本研究报告的过程中，作者们使用了AI辅助语言工具来进行文本编辑和格式调整。在使用该工具之后，作者们对所有内容进行了必要的审核和修改，并对最终发表的内容承担全部责任。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

作者感谢中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）提供的数据支持，同时也感谢Metascape团队开发的用于本研究的在线分析工具。此外，我们还要感谢癌症基因组图谱（TCGA）以及UCSC Xena平台提供的独立验证数据集。最后，我们要对Huaxin Wang-Lu博士在研究过程及论文撰写期间给予的宝贵指导和支持表示衷心的感谢。