《European Journal of Cell Biology》：Mutations in Nucleoporins and Their Role in Human Diseases: Integrating Evidence on Specific NUP Functions
核孔复合体（NPCs）是由约30种不同核孔蛋白（NUPs）组成的巨大组装体，作为核质运输的唯一门户。近期研究强调，NUPs的异常——包括基因融合、突变及病理性蛋白积累——越来越多地被发现与广泛的人类疾病发病机制相关。其潜在致病机制高度多因素化，涵盖NPC的结构崩塌、运输网络瘫痪、通过液-液相分离（LLPS）进行的表观遗传劫持以及非孔转录调控异常。本综述综合了NUP相关病理的多方面分子病因学。对这些多样化功能的深入理解将阐明NUPs更广泛的生物学作用，并指导未来针对NUP相关疾病的靶向和个性化治疗策略的研究。
1. 引言
在真核细胞中，遗传物质被包裹在由双层核膜（NE）包裹的细胞核内。这一物理屏障保护DNA，并将核内的转录与细胞质中的翻译空间分离，以确保适当的细胞调控。为促进这些区室之间的通讯，蛋白质、mRNA和转录因子等大分子的交换由特殊通道严格调控。核孔复合体（NPC）是真核细胞中最大的蛋白质组装体之一，作为核质运输的主要门户，从而在一定程度上影响几乎每一个细胞过程。每个NPC是一个大型的八重对称结构，由约30种不同的NUPs组成，排列成每个复合体近1000个蛋白质亚基的辐条-环状结构。这些NPCs跨越NE，融合内核膜（INM）和外核膜（ONM），形成直径约50-100 nm的中心支架。结构上，NPC由连接细胞质纤丝的细胞质环（CR）和锚定核篮——一组延伸入核质的八任人雅斥之——的细胞质环（NR）组成。这些组分共同形成双向选择性亲水通道。除核质运输外，NUPs还已成为基因组组织、基因表达和细胞命运决定的关键调控因子。近期研究表明其参与细胞周期、有丝分裂和凋亡等基本过程。NUPs表达或功能的失调——无论是由于突变还是异常积累——均可破坏NPC完整性，损害细胞内信号传导，并促进疾病发病。
2. NPC的结构、组装与功能
基于其空间和功能作用，NUPs大致分为三个不同的层级，协调一个高度整合的核质物流网络。
第一，跨膜NUPs和支架NUPs：跨膜（TM）NUPs（如POM121、NDC1和NUP210）嵌入核膜内，作为稳定整个NPC结构的重要锚定。在此基础上，支架NUPs——主要包括Y-复合体（NUP107-160）和内环复合体（NUP93-205）——形成中央运输通道的结构骨架。关键的是，这些结构关键因子的丢失或降解可导致运输屏障的全局崩塌，这是几种神经退行性级联的标志。
第二，FG-NUPs与液-液相分离（LLPS）：NPC最具动态性的组分是含苯丙氨酸-甘氨酸重复序列的核孔蛋白（FG-NUPs），它们衬于中央通道。凭借其内在无序域之间的多价相互作用驱动，FG-NUPs可发生液-液相分离（LLPS），产生选择性的水凝胶样通透性屏障。这种LLPS机制允许特定货物的快速转运，同时排除非特异性大分子，维持核质稳态。值得注意的是，这种内在的相分离性质常被病理状态所劫持，如NUP98重排白血病中的致癌凝聚体形成。
3. 核运输循环
通过NPC的受体介导大分子交换是一个依赖能量的过程，严格受Ran GTPase梯度调控。核运输受体（NTRs），主要是importin/exportin超家族成员（如CRM1/XPO1），识别货物上的核定位信号（NLSs）或核输出信号（NESs），并护送它们穿越FG-水凝胶屏障。特定NUPs如NUP50在此过程中发挥关键作用——NUP50促进货物从importin-α释放，从而增强输入循环的效率。这种运输循环的精确协调对细胞特性和生存至关重要；因此，即使是关键运输介导因子的细微失调，也可能导致致癌和抑癌蛋白的严重错误定位，推动深刻的疾病进展。
4. NUPs与人类疾病
传统上被视为核质运输的被动守门人，NPCs现已被认可为高度动态的监管枢纽。尽管NPC的核心结构在所有真核细胞中普遍存在，但新兴证据揭示许多NUPs表现出独特的组织特异性表达模式，提示其在一般运输之外的专门化作用。
小鼠中的遗传研究揭示了这些蛋白的本质重要性。核心核孔蛋白基因的纯合敲除（如Nup98、Nup155和Nup214）通常导致胚胎致死，而部分耗竭可引起严重发育缺陷和存活能力受损。在人类中，无论是通过破坏特定发育通路的遗传性突变，还是在特定细胞环境中出现的体细胞改变，NUPs异常均可驱动异常广泛的病理谱，包括血液恶性肿瘤、神经退行性疾病、心血管功能障碍和自身免疫性疾病。
5. 核孔蛋白在病毒感染和免疫系统中的作用
NUPs已成为病毒利用以促进感染和逃逸免疫应答的关键宿主因子。近期研究深入探索了NPCs、病毒感染和先天免疫应答之间的复杂关系。通过直接靶向或操纵特定NUPs，病毒蛋白协调病毒基因组进入细胞核，拮抗病毒信号，从而损害先天免疫防御。HIV-1衣壳已进化出模拟宿主运输受体的能力，通过其表面的疏水口袋直接结合多种FG-NUPs（如NUP98），以克服核孔扩散屏障。这种模拟机制使病毒能够独立导航并穿透NPC的核心物理防御层，为FG重复序列在维持核质交换选择性中的核心作用提供了深刻见解。
同样，宿主抗病毒信号的精细平衡也依赖于FG-NUP相互作用。SARS-CoV-2的ORF6蛋白是一个典型例子。通过靶向NUP98/RAE1界面的分子相互作用，它阻断mRNA从核内输出和信号分子的核运输，从而强烈抑制先天免疫应答。值得注意的是，流感病毒和水疱性口炎病毒（VSV）可能采用类似机制抑制宿主防御。
此外，HSV-1的ICP27蛋白通过NUP62减弱免疫应答，而某些RNA病毒诱导NUP98、NUP62和NUP153的蛋白水解降解，导致核运输途径的广泛破坏。
NUPs的调控作用进一步体现在人类遗传疾病中，特别是涉及NUP358（也称为RANBP2）。NUP358是NPC细胞质纤丝的组分，发挥E3 SUMO连接酶功能。NUP358的错义突变使个体易患感染触发的急性坏死性脑病（ANE），通常由流感等病毒感染触发。除其运输功能外，NUP358还作为细胞因子基因表达的关键调控因子。通过其SUMO E3连接酶活性，它修饰特定调控蛋白以控制细胞因子mRNA（如IL-6）。因此，NUP358功能障碍破坏这一网络，导致细胞因子产生的异常和深刻的免疫失调。
除病毒感染外，核孔蛋白功能异常也与自身免疫疾病相关。例如，针对NUP210和NUP62的自身抗体与原发性胆汁性胆管炎（PBC）的不良预后密切相关。在唐氏综合征中，胸腺中AIRE和NUP93的下调与全局胸腺功能低下相关，提示核孔蛋白依赖性运输受损可能导致中枢耐受缺陷和自身反应性T细胞的选择。体内模型进一步证实这些临床发现：Nup96突变小鼠中的研究显示抗原呈递和T细胞增殖的严重缺陷，建立了NUP96突变与免疫应答缺陷之间的联系。相比之下，NUP88在促进NF-κB核积累中的特定作用突显了其在精细调控免疫激活持续时间中的功能。
6. 核孔蛋白在神经系统疾病中的作用
神经系统对NPC的完整性表现出非凡的依赖性。这种脆弱性跨越两个不同的时间轴展开：破坏特定发育通路的先天性遗传突变，以及驱动神经退行性级联的年龄依赖性退化。
特定NUPs的遗传突变与多种神经发育和儿童期障碍固有相关。最具特征的NUP相关神经疾病之一是3A综合征，一种罕见的常染色体隐性遗传病，表现为贲门失弛缓、肾上腺功能不全和无泪症。它由AAAS基因的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码ALADIN。尽管AAAS缺陷细胞中的整体NPC结构保持完整，但ALADIN的细胞质错误定位导致关键细胞保护蛋白（特别是参与缓解氧化应激的蛋白）的核输入缺陷。具体而言，FTH1输入失败破坏细胞内铁稳态，而PGRMC2的排除可能损害细胞色素P450介导的氧化还原过程。这些输入缺陷共同使细胞对氧化损伤极度脆弱。
除前述全身性免疫失调外，NUP358在大脑中还履行关键的内在代谢角色，使其独特脆弱。如前所述，NUP358的杂合错义突变与家族性ANE相关，这是一种常由病毒感染触发的严重儿童期神经疾病。Nup358
+/?小鼠中的研究揭示了中枢神经系统葡萄糖代谢受损、HK1（己糖激酶1）活性降低和ATP水平下降，提示代谢贡献于ANE发病机制。
此外，几种罕见但明确界定的神经综合征证明了NPC组分的极端区域特异性。例如，NUP62突变导致婴儿双侧纹状体坏死，GLE1改变与先天性挛缩综合征相关，NUP214突变可导致伴神经发育倒退的严重脑病。这些发现强调了核孔蛋白在神经发育和局部脑稳态中的多样且本质的作用。
虽然前述综合征由早期生命中的特定遗传突变驱动，但后分裂神经元面临额外的年龄依赖性威胁。由于支架型NUPs在这些细胞中异常长寿且周转有限，神经元NPCs特别容易随时间累积分子损伤。因此，神经系统高度依赖NPCs的完整性。这主要是因为NUPs被认为是后分裂神经元中具有慢周转率的长寿蛋白，而细胞在衰老时特别容易受到累积蛋白损伤。这种NPC功能的年龄相关性损伤现被认为是额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病等神经退行性疾病发病的主要因素。在ALS中，衰老NPCs触发涉及CHMP7和ESCRT-III的错误质量控制应答。这种修复机制的失败导致NPC稳定性崩塌，引起TDP-43的细胞质积累。TDP-43蛋白病与NPC功能障碍之间的随后关系表现为相互的、自我持续的循环。一方面，病理性TDP-43聚集体结合RanGAP1并直接与NUP62相互作用，破坏RanGTP梯度并损害核运输。相反，来自C9orf72介导的ALS/FTD的证据表明，NPC去稳定化通常作为原发性损伤。G4C2重复RNA导致POM121水平降低，触发NUP62的后续丢失或错误定位，从而促进细胞质TDP-43错误定位和聚集。除TDP-43外，多聚谷氨酰胺扩增的亨廷顿蛋白（mHTT）聚集体将FG-NUPs物理隔离到细胞质中，破坏通透性屏障的维持。此外，过度磷酸化的tau蛋白——AD的标志——可直接与NUP98相互作用并导致其错误定位，从而破坏NPC在NE上的分布。
7. 核孔蛋白在心血管疾病中的作用
在心血管系统中，NUPs在满足心脏高代谢需求和确保精确心脏电活动方面发挥关键作用。其功能障碍不再局限于简单的运输缺陷，而是通过多种途径驱动复杂的心血管病理，包括电生理稳态失衡、异常器官发育模式和表观遗传重编程。
其中，研究最广泛的临床关联是NUP155中的p.R391H突变，已被鉴定为常染色体隐性心房颤动（AF）和早期心源性猝死的因果遗传因素。机制上，其功能障碍阻碍Hsp70 mRNA和蛋白质的核输出，导致心肌细胞动作电位时程缩短和电生理不稳定性。除经典运输功能外，某些NUPs还作为纤毛基部的结构支架。例如，NUP188的双等位基因截断突变和NUP205的功能改变与内脏异位（Htx）和先天性心脏缺陷（CHDs）密切相关，这归因于它们在调控纤毛发生和胚胎左右（LR）轴发育中的关键作用。
此外，NUPs在心脏重塑中的表观遗传调控作用正吸引越来越多的关注。缺血性和扩张型心肌病中观察到的NDC1表达改变，以及NUP155与IIa类组蛋白去乙酰化酶HDAC4的相互作用，支持NUPs在心肌肥厚和重塑的染色质相关调控中的作用。在杜氏肌营养不良症（DMD）中，NUP153的异常表达通过改变组蛋白乙酰化水平和钙通道活性重塑心脏染色质结构。这些发现强调了心血管系统中NUP相关疾病是由运输失衡、纤毛发育缺陷和染色质调控失调共同驱动的，进一步证实了NPC作为心脏健康和病理生理学主动调节因子的多方面作用。
8. 核孔蛋白在肾病中的作用
从功能角度看，肾系统与心血管系统平行：两者都依赖高度专门化、机械负荷的细胞——如心肌细胞和足细胞——这些细胞对压力和代谢需求的变化极为敏感。这些细胞的结构和功能完整性高度依赖细胞骨架稳态。NUPs的致病突变——最显著的是NUP107、NUP93和NUP205——已被鉴定为类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和Galloway-Mowat综合征（GAMOS）的主要原因。
NUP相关肾病的遗传谱系首先由SRNS患者家系中鉴定的NUP107双等位基因突变定义。斑马鱼模型中的功能验证——其中nup107敲低导致发育不良肾小球形成和足细胞足突消失——已牢固确立足细胞损伤模型为NUP相关发病机制的基石。值得注意的是，NUP107变异的临床表现常从肾脏扩展到小头畸形。
SRNS队列的综合基因组分析进一步巩固了NUP107-160亚复合体作为主要突变热点，在NUP107、NUP85、NUP133和NUP160中鉴定出致病变异。其中，NUP133的双等位基因功能丧失被证明是GAMOS的致病因素，GAMOS是一种连接肾衰竭与小头畸形的严重多系统疾病。NPC结构缺陷与足细胞塌陷之间的机械联系归因于Rho GTPase信号传导的失调。Y-复合体组分的缺陷扰动Rho样小GTPase信号传导，包括Cdc42、RhoA和Rac1。这种信号失衡表现为细胞铺展受损和细胞骨架破坏。这强调了在肾脏背景下，NPC不仅作为守门人，还作为对细胞骨架稳态至关重要的信号十字路口。
有趣的是，不同结构亚复合体中的缺陷似乎导致相似的足细胞表型。值得注意的是，这一疾病机制不限于固定结构组分；XPO5（编码与NUPs相互作用的核输出蛋白）中的纯合突变也可触发肾病综合征。这些发现共同将足细胞损伤模型从单纯的孔结构缺陷扩展到更广泛的核质运输机制破坏。
9. 核孔蛋白在生殖系统疾病中的作用
生殖系统高度依赖精确调控的减数分裂和动态的核膜重塑。NUPs已成为生殖细胞发育多个阶段的重要调控因子。从早期胚胎发育到成人生精，NUPs表现出高度的进化保守性和功能多样性。
在早期生殖细胞发育和减数分裂初期，某些NUPs的功能异常可损害生殖细胞存活和发育进程。例如，在小鼠中，NUP50的缺失导致早期胚胎中原始生殖细胞（PGCs）凋亡增加和数量减少，从而损害后续生殖系发育。然而，NUP50缺陷成纤维细胞中的研究表明，部分多能性相关因子（如OCT4和NANOG）的核质运输可保持基本完整。这些发现提示NUP50缺失导致的PGC表型不太可能反映核质运输的全局崩塌，而可能涉及选择性运输依赖性机制或NUP50的非常规调控功能。这种特异性进一步由TPR（一种主要核篮蛋白）所突出。Stra8-Cre介导的Tpr缺失严重损害雄性生殖细胞发育中的减数分裂进程。机制上，TPR与S100PBP相互作用，这一相互作用是雄性小鼠生殖细胞中X和Y染色体之间有效交叉形成所必需的。在果蝇中，Nup154是雄性精母细胞增殖所必需的，也促进雌性卵巢发育和卵子发生。
除早期发育缺陷外，NUP突变可在成熟性腺中产生性别特异性后果。在雌性中，卵母细胞在减数第一次前期的网状期停滞较长时间，使NE和NPC的长期完整性维持尤为重要。累积的NPC损伤因此可能促进卵母细胞凋亡和卵巢储备耗竭。因此，由某些特定NUP突变导致原发性卵巢功能不全（POI）可被视为NPC异常驱动的病理性加速卵巢衰老。NUP107的特定突变已被明确鉴定为加速卵巢衰老的主要原因。携带Nup107突变的雌性小鼠表现出卵母细胞过早凋亡和生育能力丧失。作为NUP107-160复合体的核心组分，SEH1也是减数分裂进程所必需的。研究表明，携带seh1敲除等位基因的雌性果蝇因Mio蛋白水平降低而表现出卵巢发育异常和生育力下降，且seh1敲低诱导的这种损伤无法通过Mio过表达挽救，进一步突显了SEH1在卵子发生中的独立且关键的作用。近期研究通过鉴定NUP205的致病变异进一步扩展了POI相关基因谱。机制上，NUP205异常可损害NUP93和NUP62的稳定性，从而破坏NPC结构。
相比之下，雄性精子发生是一个从青春期开始的连续、动态且相对快速的细胞分裂和分化过程。由于雄性生殖细胞在有丝分裂和减数分裂过程中频繁拆卸和重组核膜，这种重复的核膜重塑可能部分缓冲某些长期NPC维持缺陷。这可能部分解释了NUP相关生殖病理中的性别二态性——例如，携带Nup107
HH突变的雌性小鼠表现出显著降低的生育力，而雄性突变体保留完全生育力。
尽管如此，精子发生仍然高度依赖选定的核孔蛋白，因为快速的生殖细胞分化需要高效的核质运输、转录调控和大规模染色质重塑。有趣的是，对早期PGCs至关重要的NUP50也可能有助于雄性配子发生的后期阶段。除作为结构组分外，这种可移动的核篮相关蛋白可能直接与染色质相互作用，以调控精母细胞成熟所必需的转录。这一发现与NUP50在mRNA输出中的有限作用及其对疾病的显著贡献之间的差异，强调需要进一步研究NUP50如何影响其已建立功能之外的细胞通路。其他核孔蛋白也报道了类似的雄性生殖系需求。NUP98-NUP96前体对精子发生至关重要，其缺乏导致雄性生殖细胞过早分化。
10. 核孔蛋白与癌症
NUPs在癌症中的作用已引起显著关注，其改变主要包括染色体易位介导的致癌融合和基因表达水平的调控异常。在白血病中（如AML、MDS和T-ALL），涉及核孔蛋白基因的染色体易位是最经典的致病机制之一。其中，NUP98是高度活跃的融合伙伴，具有超过30种已知融合基因，包括HOXA9和KDM5A。NUP98嵌合蛋白利用其内在N端FG重复序列驱动核内LLPS，导致病理性生物分子凝聚体的组装。这些无膜液滴样结构空间重塑染色质拓扑，通过劫持转录机器以产生类似超级增强子（SE）的效应，驱动HOXA基因簇和关键原癌基因如MEIS1的持续过表达。类似地，NUP214融合蛋白（如DEK-NUP214和SET-NUP214）在白血病中频繁观察到。通过异常锚定于核孔，它们抑制主要核输出受体CRM1的活性。这使正常依赖CRM1进行核输出的关键货物蛋白被保留在核内，严重破坏核质稳态。此外，TPR基因的易位融合产物作为强效致癌驱动因子，通过强制MET、TRK1、RAF和ALK等激酶的组成性激活诱导肿瘤。
在各种实体瘤（如乳腺、前列腺和结直肠癌）中，癌细胞常将核孔重塑为促进恶性增殖的高通量通道，通过增加特定NUPs的表达。例如，在侵袭性乳腺癌中，NUP93的过量产生显著促进致癌转录因子（包括Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD和YAP/TAZ）的大规模核输入，直接驱动上皮-间质转化（EMT）和肿瘤转移。相反，在肺癌和宫颈癌中，过表达野生型TPR通过招募核输出因子NXF1加速成熟tRNA和mRNA的核输出，从而满足癌细胞极高的蛋白质翻译需求。当过度表达时，NUP88（不良预后标志物）阻断特定货物的核输出，导致促炎/促存活转录因子如NF-κB在核内的异常滞留和持续激活，赋予肿瘤细胞强大的抗凋亡能力。此外，为支持癌细胞中核糖体组装的高速率，包括NUP107-160亚复合体成员在内的各种支架型NUPs常被上调以增加核表面的NPC密度。
进一步的肿瘤生物学研究揭示了NUPs通过非经典空间染色质组织和非孔功能的独立致癌潜力。例如，NUP153可直接结合某些癌细胞中的SE区域。具体而言，在鳞状细胞癌中，它利用其内在无序区域（IDRs）与表观遗传共激活因子BRD4相互作用，从而重塑三维基因组结构，强制将SEs锚定于核孔以驱动与EMT、转移和耐药性相关的靶基因网络。
NUPs还展示了直接参与实体瘤免疫逃逸的非孔重编程能力。例如，在转移性前列腺癌中，驻留于核质的可溶性POM121蛋白（sPOM121）可结合染色质重塑因子SMARCA5形成转录凝聚体，从而强制激活以β-catenon为中心的致癌网络。这种非经典染色质空间重排和非孔转录重编程机制为理解肿瘤侵袭转移以及免疫抑制提供了新的理论途径。
11. 核孔蛋白在其他系统疾病中的作用
NUPs在肌肉骨骼、胃肠道和肝脏稳态中的生理意义正变得日益明显。NUP210是首个被鉴定具有组织特异性表达模式的核孔蛋白，在肌生成和肌肉维持中发挥关键作用。在斑马鱼中，nup210的耗竭损害分化中肌纤维的生长和成熟，进行性损害骨骼肌完整性。虽然Stephen等证明NUP210对小鼠基线骨骼肌形成并非严格必需，但其缺失显著延迟损伤后的肌肉再生。这种再生缺陷伴随中央核肌纤维的显著增加，突显了NUP210在维持肌肉结构完整性和功能适应中的关键作用。
此外，几种NUPs对胃肠道的发育和维持至关重要。在斑马鱼中，elys基因的无义突变（产生截短蛋白）导致肠、肝、胰腺和眼的严重发育异常。具体而言，这一突变破坏肠上皮细胞的结构结构，最终触发隐窝变形和隐窝祖细胞凋亡。在小鼠中，Nup35的纯合突变产生与人类慢性假性肠梗阻（CIPO）惊人相似的表型，特征为结肠平滑肌变性和显著缩短的寿命。这确立了Nup35突变小鼠为阐明CIPO发病机制的宝贵临床前模型。
NUPs还积极参与肝脏代谢调控。值得注意的是，突显其非经典功能的深刻组织特异性，NUP358作为SUMO E3连接酶，表现出针对小异二聚体伴侣（SHP）的靶向特异性。NUP358介导的SUMO化促进SHP的核转位并增强其与组蛋白修饰酶LSD1和HDAC1的相互作用。这种表观遗传反馈环强力抑制胆汁酸合成和细胞摄取，从而在维持肝脏胆汁酸稳态中发挥重要作用。
12. 核孔蛋白相关疾病的治疗策略
随着对NUP异常相关疾病分子机制理解的深入，治疗研究正越来越多地探索多种途径，包括基因治疗、表观遗传干预、恢复受损运输网络和药物重定位。这些策略旨在开发更具靶向性和分子分层的治疗策略。
然而，尽管有这些概念性进展，将NUP靶向策略转化为临床实践仍面临深刻障碍。主要挑战在于NUP驱动病理的典型巨大分子异质性和快速耐药性。此外，从药理学角度，将治疗药物精确递送到复杂的核包膜屏障仍然 notoriously困难。安全地挽救病理性运输缺陷而不破坏健康细胞中的生理性核质运输，仍然是药物开发的主要挑战，这解释了为何大多数当前干预仍处于临床前或早期转化阶段。
针对血液恶性肿瘤中NUP异常的治疗必须基于精确的分子诊断和基因型分层。例如，在儿童AML中，NUP98重排（NUP98-r）在融合伙伴中表现出高分子异质性。然而，近期机制和临床前研究揭示了这些亚型表现出趋同的表观遗传依赖性：NUP98融合癌蛋白依赖MYST家族组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合体，特别是KAT6A/KAT7 sustain oncogenic transcriptional programs。这一机制的发现为克服难治性NUP98-r白血病提供了精确的个性化策略。此外，由于单药表观遗传抑制可能受限于原发性或获得性耐药，联合抑制KAT6A/KAT7和menin依赖性转录程序在NUP98-r AML和相关融合驱动白血病的临床前模型中显示出协同抗白血病活性。
此外，对于以NUP214融合或CRM1/XPO1依赖性输出失调为特征的白血病亚型，选择性核输出抑制剂（SINEs，如selinexor）提供了合理的治疗方向。通过阻断CRM1/XPO1介导的核输出，这些抑制剂促进肿瘤抑制蛋白的核滞留并破坏致癌输出程序。因此，靶向表观遗传依赖性、CRM1/XPO1介导的运输或NUP融合蛋白的相分离相关性质，可能代表克服难治性和高度异质性NUP相关白血病的互补策略。
在实体瘤中，直接靶向NPC组分仍是一个新兴领域。研究表明，NPC组分可通过调控转录因子（如PPARγ）的亚细胞定位活性来调控癌症相关转录程序，从而在实体瘤中提供潜在的治疗切入点。例如，在前列腺癌中过表达的非孔核孔蛋白sPOM121促进β-catenin驱动的肿瘤进展和免疫逃逸。在临床前前列腺癌模型中，靶向sPOM121/β-catenin轴抑制肿瘤侵袭性并增强抗肿瘤免疫应答，提示NUP相关实体瘤中的潜在治疗脆弱性。鉴于传统递送系统难以在大多数NUPs水平实现精确靶向，纳米治疗——由于其高精度、安全性和可调节性——正成为克服传统癌症治疗靶向性差和耐药率高的平台，具有显著优势。特别是，膜修饰介孔二氧化硅纳米颗粒可改善肿瘤靶向积累，增强循环稳定性，并递送小分子或核酸类治疗药物。虽然其应用于NUP特异性靶向仍有待确立，但可能为未来NUP相关实体瘤治疗提供有用平台。
在神经退行性疾病的治疗中，针对特定致病机制的RNA靶向和基因干预已显示出转化前景。在ALS和FTD相关疾病背景下，CHMP7的异常核积累与NPC损伤和随后的TDP-43功能障碍相关。CHMP7靶向反义寡核苷酸（ASO）介导的敲低已显示可缓解NPC缺陷，减少TDP-43功能障碍，并显著改善iPSNs的存活率。此外，一种高潜力的未来治疗方法涉及病毒载体（AAV）介导的递送以恢复关键耗竭NUPs（如ALS中的POM121）的蛋白水平。虽然这种NUP缺乏的替代疗法尚未被彻底探索，但可能代表未来NUP疾病治疗的有前景途径。
除这些前沿技术外，宿主-病原体相互作用提供独特的治疗灵感。像流感的病毒等病原体劫持NPC以改变mRNA输出和逃避宿主免疫；筛选小分子以逆转这些运输缺陷为纠正病理性RNA错误路由开辟了新途径。这种机制逻辑可能为开发纠正癌症和免疫相关疾病中病理性核质错误定位的小分子提供概念框架。此外，药物重定位已成为重塑核运输网络的潜在策略。值得注意的是，二甲双胍（一线抗糖尿病药物）已被证明可诱导能量应激并限制RagA–RagC GTPase异二聚体的核质运输，从而抑制mTORC1相关生长信号传导。这一发现突显了核质运输网络对细胞代谢状态的敏感性，并为涉及运输失调的疾病提供了更广泛的治疗框架。
13. 结论与展望
NPC是具有多功能能力的动态模块，而非仅仅是核质运输的静态通道。NUPs参与多样化细胞过程的能力使其特别容易受到调控异常的影响。因此，NUPs的改变可以破坏NPC完整性或独立于其结构角色发挥病理效应，促成广泛的人类疾病谱。如本综述所述，疾病相关核孔蛋白表现出多样化的致病性改变和情境依赖性机制，从核质运输缺陷和NPC去稳定化到染色质调控异常、SUMO化改变和免疫功能障碍。在某些疾病中，染色质和转录相关调控的失衡可能是主要机制，如NUP98融合蛋白和NUP153相关的转录异常所展示的。在其他情况下，NPC不稳定性、翻译后调控、基因组不稳定性的改变可能发挥更显著作用。值得注意的是，同一NUP可在不同疾病背景或实验系统中通过不同机制发挥作用。例如，NUP358相关病理可涉及ANE中的炎症和代谢紊乱；然而在肝脏中，它影响SUMO化依赖的胆汁酸代谢调控。类似地，ELYS缺陷已被证明与肠上皮发育期间的NPC组装缺陷相关，而肠祖细胞中的条件性ELYS缺失与基因组不稳定性相关。这些观察表明，NUP相关机制并非单个NUP的固定属性，而是由改变的性质、受影响的细胞类型、发育阶段和特定疾病背景所决定。
NUP相关疾病的发病机制因此是多因素的。NPC的结构或功能损伤可直接由核孔蛋白的致病变异导致。然而，NUPs的定位改变、异常表达、聚集或异常分子相互作用也可触发超越其经典运输相关功能的病理效应。为解析这些复杂信号通路，未来实验策略必须超越静态建模，利用单分子活细胞追踪等先进技术，实时捕捉NPC的高度瞬时、非运输依赖性相互作用。
全基因组测序和多组学技术的进步有望揭示额外的NUPs突变及其与人类病理的联系。仅识别新变异将不足够；其致病相关性必须以机制依赖和情境依赖的方式解读。尽管新兴治疗策略充满希望，其临床转化仍处于早期阶段。未来研究应通过开发基于基因型和机制的患者分层策略、在疾病相关模型中验证发现，以及优化下一代治疗递送平台以提高特异性、安全性和效率，来解决这些转化瓶颈。
