《Journal of the American Heart Association》：Longitudinal Associations of Cumulative Depression Burden With Cardiovascular Diseases and All‐Cause Death Among Middle‐Aged and Older Population: Evidence From 2 Nationwide Cohort Studies
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心血管疾病（CVD）是全球过早发病和死亡的首要原因。抑郁是一种常见的复发性精神健康状况，也是全球致残的主要原因之一。根据全球疾病负担研究，自1990年以来，抑郁障碍的患病率持续上升，目前约有2.8亿人（约占成人5%）受到影响。终身风险也相当可观，约1/5的个体
心血管疾病（CVD）是全球过早发病和死亡的首要原因。抑郁是一种常见的复发性精神健康状况，也是全球致残的主要原因之一。根据全球疾病负担研究，自1990年以来，抑郁障碍的患病率持续上升，目前约有2.8亿人（约占成人5%）受到影响。终身风险也相当可观，约1/5的个体至少经历过1次重度抑郁发作。在中老年人群中，抑郁尤其令人担忧，因其常与CVD等慢性疾病共存，加剧功能衰退并使照护复杂化。大量来自大型前瞻性队列的证据一致表明，抑郁与CVD发病风险升高相关。一项涵盖26个队列190万人的荟萃分析报告称，抑郁症状与CVD发病率增加相关，且在症状严重程度较高时观察到更强的效应。然而，大多数研究依赖于抑郁症状的单一时点评估，这忽视了抑郁的波动性和复发性，可能误代表持续存在的心理负担。近年来，一些研究开始纳入重复评估或轨迹建模。例如，Whitehall II、CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）和心血管健康研究等队列的分析已证明，持续性抑郁症状与更糟糕的心血管健康状况相关。但这些研究存在重复测量次数少、暴露窗口短、依赖年轻或职业队列、使用不区分卒中与心脏事件的复合CVD结局，以及依赖模型化的抑郁轨迹等局限性。更具信息量的方法，如使用曲线下面积（AUC）技术或跨多波次计算抑郁发作次数来量化累积抑郁负担，尽管能够联合捕捉症状的严重程度和持续性，但应用甚少。
该领域几乎所有纵向研究均在高收入国家开展，引发了对结果向中等收入国家可推广性的担忧，因为这些国家的文化、社会和卫生系统背景存在显著差异。中国和墨西哥作为世界上最大、老龄化速度最快的中等收入国家之二，为考察这些关联提供了重要但研究不足的环境。两国均正在经历以人口老龄化、城市化以及从传染性疾病向慢性非传染性疾病转变为特征的快速流行病学转型。这些结构性变化导致CVD负担持续大幅上升，而抑郁虽仍然常见，却常被忽视和治疗不足，尤其在精神卫生服务可及性有限的老年人群中。这些结构性和文化差异可能同时影响抑郁患病率及其心血管后果，意味着来自高收入国家队列的发现可能无法直接推广。因此，在2个社会文化差异显著的中等收入人群中开展研究，能够评估累积抑郁负担是否在多样环境中产生一致效应，并增强外部效度。
累积抑郁负担联合捕捉症状的严重程度和持续性，为理解长期心血管后果提供了更稳健的框架。据研究人员所知，尚无研究使用连续型（基于AUC）和发作型测量方法，在中国和墨西哥的全国性代表队列中考察累积抑郁负担与CVD及全因死亡的关联。利用2个独立队列不仅能够在这些不同中等收入人群中评估这些关联，还能在多样环境中重复验证发现，从而增强结果的稳健性和外部效度。通过整合跨扩展随访期的重复测量，本研究旨在填补全球证据中的关键空白，并全面理解累积抑郁负担如何影响≥50岁成人的心血管风险。
本研究数据来自CHARLS（China Health and Retirement Longitudinal Study，中国健康与养老追踪调查）和MHAS（Mexican Health and Aging Study，墨西哥健康与老龄化研究），2项全国性、前瞻性的社区中老年人群队列研究。两项研究均采用多阶段概率抽样和训练有素的工作人员入户访谈。CHARLS于2011年建立，对中国≥45岁成人进行抽样，以刻画其社会、经济和健康状况。MHAS则于2001年启动，纳入墨西哥≥50岁成人，旨在研究疾病如何影响 aging 成人的健康、功能状态和死亡。本分析将2个队列的纳入标准进行协调：分析基线时年龄≥50岁、暴露期间有完整抑郁症状数据、无CVD既往史。CHARLS第1波（2011年）纳入17708名参与者，2013、2015、2018和2020年随访；MHAS基线（2001年）纳入15186名参与者，2003、2012、2015、2018和2021年随访。排除标准包括：暴露期间抑郁症状数据不完整、分析基线时有CVD史、失访、年龄<50岁。最终纳入CHARLS 5277人和MHAS 4779人。
累积抑郁负担通过2种互补方法量化：（1）AUC法：使用2011—2015年CHARLS前3波和2001—2015年MHAS前4波的重复症状评分，采用梯形法计算AUC，该法整合每波症状水平和波间时间，产生反映抑郁症状总体负担的连续测量；（2）抑郁发作波次计数：按出现抑郁的波次数分类。抑郁症状分别使用CHARLS的10项流行病学研究中心抑郁量表（CESD‐10，评分0~30分）和MHAS的9项CESD（CESD‐9，评分0~9分）测量，采用既定截断值（CESD‐10≥10和CESD‐9≥5）识别临床相关抑郁。主要结局为新发CVD（卒中或心脏事件的首次发生）和全因死亡；次要结局包括卒中和心脏事件单独分析。CVD通过自我报告的医生诊断识别。
基线特征显示，CHARLS和MHAS参与者存在显著差异。CHARLS平均年龄64.2岁，MHAS为72.1岁；女性分别占46.4%和61.2%。与MHAS相比，CHARLS更多居住于农村（66.5% vs 27.0%），吸烟率（48.8% vs 38.8%）和饮酒率（48.5% vs 20.2%）更高，未就业比例更高（65.7% vs 28.0%），不与子女同住比例更高（48.8% vs 34.3%），但高等教育比例也更高（28.5% vs 22.5%）。2个队列中，累积抑郁负担较高者往往年龄更大、女性更多、未婚比例更高、受教育程度更低、吸烟饮酒更少、更多居住于农村、慢性病患病率更高。
多变量Cox比例风险模型结果显示，在CHARLS 5年随访中，988人发生CVD（379例卒中，696例心脏事件），402人死亡。最高四分位组与最低四分位组相比，CVD风险显著升高（HR 1.723，95%CI 1.420—2.090），卒中（HR 1.757，95%CI 1.282—2.408）和心脏事件（HR 1.685，95%CI 1.340—2.120）风险亦显著升高。每标准差（SD）增加的累积抑郁评分与CVD风险增加25%（HR 1.252，95%CI 1.177—1.332）、卒中风险增加28%（HR 1.275，95%CI 1.155—1.407）相关。但与全因死亡无显著关联（趋势P>0.05）。
MHAS 6年随访中，614人发生CVD，1061人死亡。最高四分位组CVD风险（HR 1.739，95%CI 1.347—2.245）、卒中风险（HR 2.302，95%CI 1.302—4.068）和心脏事件风险（HR 1.683，95%CI 1.271—2.230）均显著升高。与CHARLS不同，MHAS中累积抑郁症状与全因死亡显著相关（趋势P<0.001）。
剂量-反应关系分析显示，2个队列中累积抑郁症状与CVD风险均呈显著线性关联（总体P<0.05，非线性P>0.05），更高症状水平对应更大CVD风险。卒中与心脏事件也呈现类似的线性剂量-反应模式。但全因死亡的线性关联仅在MHAS中显著，CHARLS中未观察到。
按抑郁发作波次分析，CHARLS中从未抑郁者CVD风险为参照，1次发作（HR 1.041，95%CI 0.880—1.231）、2次发作（HR 1.333，95%CI 1.114—1.596）和3次发作（HR 1.732，95%CI 1.436—2.090）呈阶梯式升高；MHAS中1次（HR 1.245，95%CI 1.006—1.541）、3次（HR 1.443，95%CI 1.103—1.889）和4次发作（HR 1.594，95%CI 1.159—2.192）均与更高CVD风险相关，4次发作还与全因死亡风险增加相关（HR 1.573，95%CI 1.143—2.165）。
敏感性分析结果与主要发现一致。竞争风险模型、更严格抑郁截断值、完整数据分析、额外调整最近期抑郁症状、排除首次随访内发生CVD者等分析均显示稳健结果。亚组分析未发现显著的效应修饰作用（所有交互作用P>0.05）。累积抑郁负担较单一时点抑郁显著改善CVD的集成判别改善（integrated discrimination improvement）和净重分类改善（net reclassification improvement）（均P<0.05）。
讨论部分指出，本研究通过2个全国性队列的重复评估，首次量化了累积抑郁负担的纵向效应。美国心脏协会和美国心脏病学会强调大多数心血管事件源于可改变危险因素的长期暴露。与此观点一致，累积评估比单一时点测量提供更可靠的心血管风险估计。本研究扩展了CARDIA研究的发现：CARDIA聚焦年轻美国成人（18—30岁基线），使用基于美国心脏协会指标的心血管健康评分，模型化抑郁轨迹，且限于单国家队列；而本研究考察了中国和墨西哥≥50岁人群的2个队列，使用AUC评分和发作频率2种互补测量，并分别评估卒中和心脏事件。本研究CVD风险发现与英国和美国队列证据 broadly 一致，但先前研究使用插补症状值构建累积抑郁评分可能引入暴露不确定性，而本研究累积负担完全基于观察数据，仅对协变量使用多重插补。
关于全因死亡的队列间差异，可能因素包括：MHAS参与者年龄更大（72.1岁 vs 64.2岁），基线死亡率和合并症负担更高；暴露窗口长度不同（MHAS 14年 vs CHARLS 4年），更长窗口更可能捕捉复发或持续性抑郁发作，更准确反映长期心理暴露。行为层面，复发或持续性抑郁者常从事不利于心血管健康的生活方式；生物层面，长期抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、全身炎症活性增高、自主神经功能改变相关，这些过程可能协同加速血管老化、损害内皮功能、增加急性心血管事件易感性。
研究结果表明，累积抑郁负担提供了超越单次评估的独立风险信息。即使调整当前症状后，累积历史仍具独立预测价值，提示仅依赖单次筛查可能低估复发或持续性抑郁者的心血管风险。重复筛查可能有助于临床更早发现持续抑郁负担，协调精神卫生与心血管管理的整合照护模式也具有前景，但需进一步研究证实其有效性。
研究结论：基于中国和墨西哥2个全国性队列≥50岁成人的数据，本研究提供证据表明，更大的累积抑郁症状暴露与CVD风险升高呈剂量-反应关系。这些发现强调了重复监测抑郁症状的潜在重要性，但包括实验和干预研究在内的进一步研究仍需确定系统性抑郁筛查和管理能否有效促进CVD预防。
本研究发表于《Journal of the American Heart Association》，旨在探讨中老年人群中累积抑郁负担与心血管疾病及全因死亡之间的纵向关联。研究背景方面，抑郁已是公认的CVD危险因素，但长期抑郁症状负担的影响仍不明确。现有研究多依赖单一时点评估，忽视抑郁的波动性与复发性；且几乎所有纵向研究均在高收入国家开展，向中等收入国家的推广性存疑。中国及墨西哥作为全球最大、老龄化最快的中等收入国家，正经历流行病学转型，CVD负担持续上升，而抑郁常被忽视，结构性与文化差异可能塑造不同的心血管后果。因此，开展此项研究以评估累积抑郁负担是否在不同环境下产生一致效应，并增强外部效度，同时填补全球证据空白。
研究人员利用2项全国性队列——CHARLS和MHAS——开展研究，纳入≥50岁、无CVD既往史且暴露期间有完整抑郁数据的参与者，最终分别为5277人和4779人。关键技术方法包括：采用多阶段概率抽样的前瞻性队列设计；以2种互补方式量化累积抑郁负担，即基于重复症状评分计算AUC（梯形法）和统计抑郁发作波次数；使用多变量Cox比例风险模型估计累积抑郁负担与CVD及全因死亡风险的关联，并以受限立方样条探索剂量-反应关系；进行多重敏感性分析（竞争风险模型、更严格截断值、完整病例分析、额外调整最近期症状、排除早期CVD事件）及亚组分析；计算净重分类改善和集成判别改善以评估累积负担的预测增益。
研究结果按以下小标题呈现：
累积抑郁负担与结局的关联（AUC法）：CHARLS中，最高四分位组较最低组CVD风险升高72.3%（HR 1.723），卒中风险升高75.7%，心脏事件风险升高68.5%；MHAS中，最高四分位组CVD风险升高73.9%，卒中风险升高130.2%，心脏事件风险升高68.3%。
剂量-反应关系：2个队列中累积抑郁症状与CVD风险均呈显著线性剂量-反应关系（P<0.05），MHAS全因死亡亦呈线性关联，CHARLS则无显著关联。
累积抑郁发作与结局的关联：CHARLS中3次发作者CVD风险升高73.2%；MHAS中4次发作者CVD风险升高59.4%，全因死亡风险升高57.3%。
敏感性分析与临床效用：多种敏感性分析结果与主要发现一致；累积抑郁负担较单一时点抑郁显著改善CVD风险预测性能。
讨论部分总结如下。研究通过2个全国性队列的重复评估，首次系统评价了累积抑郁负担对中老年人群CVD及死亡的影响。与既往研究相比，本研究优势在于：使用完全基于观察数据的累积测量（而非插补值），分别评估卒中和心脏事件，在中等收入国家代表性人群中验证，以及采用长达14年的暴露窗口。队列间全因死亡关联的差异可能与年龄结构、暴露窗口长度及健康社会决定因素有关。累积抑郁负担的致病机制可能涉及行为因素（体力活动减少、饮食不良、治疗依从性差）和生物因素（下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、慢性炎症、自主神经功能紊乱）的多重作用。研究强调，即使调整当前症状后，累积历史仍具独立预测价值，提示重复筛查的临床意义，以及精神卫生与心血管管理整合照护模式的潜在价值。局限性包括：CVD结局基于自我报告；未能完全排除未测量混杂（如焦虑、抗抑郁药使用）；使用筛查量表而非临床诊断；年龄和种族代表性有限；当前症状的部分效应；完整数据要求可能引入选择偏倚；缺失数据假设及失访的潜在偏倚。
研究结论：基于中国和墨西哥2个全国性队列，本研究提供证据表明，更大的累积抑郁症状暴露与CVD风险升高呈剂量-反应关系。这些发现强调了重复监测抑郁症状的潜在重要性，但包括实验和干预研究在内的进一步研究仍需确定系统性抑郁筛查和管理能否有效促进CVD预防。
