《Journal of Allergy and Hypersensitivity Diseases》：Therapeutic monoclonal antibodies in allergy: current landscape and future directions
单克隆抗体（mAbs）在过去二十年间显著革新了过敏学家的治疗选择，主要涵盖四大类别：抗IgE单抗（如奥马珠单抗omalizumab）、抗IL-5/IL-5R单抗（如美泊利珠单抗mepolizumab、贝那利珠单抗benralizumab）、抗IL-4R单抗（如度普利尤单抗dupilumab）以及抗警报素单抗（如特泽鲁单抗tezepelumab）。合适单抗的选择需综合考虑疾病严重程度、相关过敏性和/或嗜酸性粒细胞性合并症、糖皮质激素依赖性，以及由特异性IgE、嗜酸性粒细胞和在哮喘中更高水平的呼出气一氧化氮分数（FeNO）所定义的2型（T2）过敏模式的存在。根据不同研究中设定的治疗反应标准，超级应答者在不同研究、疾病和生物制剂中约占患者的25%-50%。相反，高达40%的病例可能因治疗反应不充分或无效、糖皮质激素依赖、不良反应、依从性差或罕见情况下产生抗药抗体（ADA）而需要转换治疗。停用抗过敏单抗存在治疗失败的风险，但该风险可通过筛选控制良好的患者或采用延长注射间隔或减少剂量等逐渐减量策略来降低。抗IgE单抗奥马珠单抗可作为食物过敏的单药治疗，但非治愈性干预，而是用于降低过敏反应风险；或与过敏原免疫疗法（AIT）联合应用，以减轻初始过敏反应、加速脱敏并促进营养性过敏原的食物摄入。新兴研究持续探索新靶点、优化单抗特性，以及生物类似药和多特异性单抗的开发。
**1. 引言**
过敏性疾病影响各年龄段人群，全球约20%人口受其影响。最常见的慢性过敏性疾病包括哮喘、过敏性鼻炎（AR）和食物过敏（FA），以及与之相关的嗜酸性粒细胞性或免疫介导性疾病，如特应性皮炎（AD）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，原称Churg-Strauss综合征）和嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）。过敏性疾病的治疗干预通常包括过敏原回避、非特异性药物治疗（如H1抗组胺药、β2受体激动剂和糖皮质激素）以缓解或预防症状，以及作为疾病修饰剂的过敏原免疫疗法（AIT）以诱导过敏原特异性免疫耐受。对于重症病例，基于单克隆抗体（mAb）使用的生物制剂可在维持期作为辅助治疗引入。通过靶向2型（T2）炎症通路，单抗已显示出显著疗效，可减少急性发作、提高生活质量，并在某些情况下实现完全症状缓解。对于控制良好且具有特异性IgE介导过敏内型的患者，将针对气源性过敏原、营养性过敏原或毒液过敏原的AIT与生物制剂联合应用，有望提高AIT的安全性、耐受性和治疗疗效。
在过敏反应的病理生理学中，皮肤、胃肠道和/或呼吸系统组织内的上皮细胞分泌警报素，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素-33（IL-33）和IL-25。这些警报素随后启动组织内的固有免疫反应，涉及作为组织损伤哨兵的肥大细胞、提供T细胞向TH2表型极化所需初始IL-4信号的嗜碱性粒细胞，以及作为IL-5和IL-13主要来源的2型固有淋巴细胞（ILC2）。IL-5在嗜酸性粒细胞分化、骨髓动员、存活和激活中发挥关键作用；而IL-4和IL-13则促进嗜酸性粒细胞向组织募集、B细胞中IgE类别转换、上皮屏障通透性调节，其中IL-13还促进浆液黏液性杯状细胞成熟。
**2. 过敏领域可获得的单克隆抗体及选择标准**
奥马珠单抗（抗IgE单抗）是首个于2003年获批用于中重度哮喘治疗的生物制剂，随后扩展应用于6岁及以上儿童。其适应症已扩展至CSU（法国）、CRSwNP和食物过敏，后者获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。除IgE靶向外，IL-5被确定为关键治疗靶点，催生了抗IL-5单抗（美泊利珠单抗、瑞利珠单抗reslizumab、德佩莫单抗depemokimab）和抗IL-5受体α（IL-5Rα）单抗贝那利珠单抗的开发和批准。这些适应症扩展至CRSwNP、EGPA、HES和嗜酸性粒细胞性慢性阻塞性肺疾病（COPD-Eo，美泊利珠单抗）以及EGPA（贝那利珠单抗）。随后，度普利尤单抗（IL-4受体α，IL-4Rα单抗，调节IL-4和IL-13信号通路）和曲罗芦单抗tralokinumab（IL-13靶向单抗）获批用于重度AD。度普利尤单抗的适应症进一步扩展至重度哮喘、CRSwNP、EoE、CSU、COPD-Eo、大疱性类天疱疮（BP）和结节性痒疹。更近时期，抗TSLP单抗特泽鲁单抗于2021年获批用于12岁及以上重度哮喘患者和CRSwNP。
生物标志物在指导表型分型和治疗决策中发挥关键作用，用于识别哮喘中过敏性T2高表达患者的一个或多个参数包括：血嗜酸性粒细胞计数≥150个/mm
3、痰嗜酸性粒细胞≥2%、FeNO≥20 ppb和过敏原特异性IgE阳性（全球哮喘倡议，GINA）。对于非哮喘过敏性病理，主要预测反应因素包括：CSU中的总血清IgE水平；CRSwNP中的高总血清IgE水平和血液或组织嗜酸性粒细胞升高；以及AD中IL-13介导过程（可通过升高的CCL17趋化因子水平评估）和EoE中组织嗜酸性粒细胞升高伴内镜下重塑特征。
奥马珠单抗的预处理考虑因素包括总血清IgE水平30-1,500 IU/mL，反映可实现足够游离IgE降低的治疗窗，以及哮喘中降低的肺功能（FEV
1<80%）。对于抗IL-5单抗（如美泊利珠单抗）和抗IL-5Rα单抗（贝那利珠单抗），除CRSwNP外，资格要求两次独立检测嗜酸性粒细胞计数至少150个/μL，且哮喘中需在既往12个月内有两次或更多急性发作史。抗IL-4Rα单抗度普利尤单抗适用于基线时嗜酸性粒细胞计数≥150个/μL和/或FeNO水平≥20 ppb的哮喘患者。特泽鲁单抗可用于有或无T2炎症的患者。
**3. 抗IgE单抗与奥马珠单抗**
奥马珠单抗是通过中国仓鼠卵巢（CHO）哺乳动物细胞系重组DNA技术生产的人源化IgG1-kappa单抗。其选择性结合游离IgE的第三恒定区（Fcε3），从而抑制IgE与高亲和力FcεRI和低亲和力FcεRII（CD23）受体的相互作用。奥马珠单抗无法结合已附着于FcεRI受体的IgE，这导致其治疗起效较其他生物制剂延迟。通过降低血清游离IgE水平，奥马珠单抗长期给药可随之耗竭肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞上的IgE，进而下调这些细胞上FcεRI受体的表达。值得注意的是，循环总血清IgE水平在治疗第一年往往升高，这是由于与奥马珠单抗IgG1结构结合的IgE半衰期从2-3天延长至约23-26天所致。因此，奥马珠单抗剂量可根据监测期间体重的显著变化进行调整，但不能基于总IgE水平波动调整。
奥马珠单抗皮下注射用于中重度哮喘、CSU、CRSwNP和食物过敏等疾病。剂量确定（每2-4周75-600 mg）考虑预处理总血清IgE水平（30-1,500 IU/mL）和患者体重（10-150 kg）。CSU为例外情况，奥马珠单抗通常每4周处方150 mg或300 mg。不良事件包括约10%患者出现的注射部位反应；较少见的副作用如疼痛、发热和头痛约1%，过敏反应则罕见（<0.1%）。首次给药需在医疗监护下进行，乳胶过敏为禁忌证，因注射器组件中含有天然橡胶乳胶。
生物类似药是具有成本效益的替代选择，CT-P39（omalizumab-igec）是首个展示与奥马珠单抗相同氨基酸序列的生物类似药，于2025年在法国上市，其他产品正在开发中。CT-P39已证明与原研生物制剂在疗效、生活质量结局、安全性、药效学和免疫原性方面具有可比性。
迄今，奥马珠单抗及其生物类似药仍是唯一获批的治疗性抗IgE单抗，尽管下一代单抗已出现但未显示出更优疗效。这些包括：（i）利格利珠单抗ligelizumab，高亲和力抗IgE抗体，在过敏性哮喘、AD和CSU中评估；（ii）奎利珠单抗quilizumab，靶向膜结合IgE以耗竭IgE记忆B细胞；（iii）卢米昔单抗lumiliximab，抗FcεRII（CD23）单抗。
**4. 抗IL-5/IL-5Rα单抗**
四种IgG1单抗获FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于靶向IL-5信号通路：美泊利珠单抗、瑞利珠单抗和德佩莫单抗直接结合IL-5，而贝那利珠单抗靶向IL-5Rα。值得注意的是，静脉给药的抗IL-5单抗瑞利珠单抗于2022年3月退出法国市场，与德佩莫单抗的预期批准同步，后者已在重度嗜酸性粒细胞性哮喘和CRSwNP的III期临床试验中成功完成。
抗IL-5/IL-5Rα单抗通过耗竭嗜酸性粒细胞发挥治疗作用，分别通过IL-5抑制（IL-5单抗）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）机制（IL-5Rα单抗），后者也耗竭血液和气道组织中的嗜碱性粒细胞和肥大细胞，促进糖皮质激素减量。
美泊利珠单抗皮下给药100 mg每4周用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘和CRSwNP，而EGPA和HES需要更高剂量300 mg每4周。贝那利珠单抗识别IL-5Rα上靠近IL-5结合位点的表位，从而阻止IL-5功能。由于其生产于缺乏α-1,6-岩藻糖基转移酶的CHO细胞系，贝那利珠单抗为去岩藻糖基化，这增强了与FcγRIIIa（CD16）的亲和力，进而显著增强自然杀伤细胞介导的ADCC。该机制导致血液和气道嗜酸性粒细胞的近完全耗竭，速度堪比糖皮质激素；而美泊利珠单抗实现部分嗜酸性粒细胞耗竭。贝那利珠单抗推荐初始3剂30 mg每4周作为诱导期以耗竭组织嗜酸性粒细胞，随后维持期30 mg每8周用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘和EGPA。在复发性或难治性EGPA的头对头比较中，贝那利珠单抗在诱导缓解方面与美泊利珠单抗非劣效，在血液和痰液嗜酸性粒细胞耗竭及更大糖皮质激素节约效应方面更优。
新一代抗IL-5单抗德佩莫单抗相对于其前体美泊利珠单抗显示增强疗效，归因于Fab区域引入的4个突变增加IL-5结合亲和力。此外，Fc区域改变（YTE突变）增强与新生儿Fc受体（FcRn）的相互作用，延长血清半衰期。临床研究证明，德佩莫单抗皮下给药100 mg每26周用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘和CRSwNP，200 mg每26周用于EGPA和HES，具有显著临床疗效和良好安全性，每年仅需两次注射。
抗IL-5/IL-5Rα拮抗剂具有良好安全性特征；最常见不良事件包括注射部位反应、疱疹感染、头痛和背痛，过敏反应极罕见。
**5. 抗IL-4Rα/IL-13单抗**
度普利尤单抗是CHO细胞生产的人源化IgG4-kappa单抗，靶向IL-4Rα，从而抑制IL-4和IL-13两种关键T2细胞因子介导的信号通路。度普利尤单抗通过阻断B细胞IgE同种型类别转换、减弱嗜酸性粒细胞向炎症部位浸润、抑制一氧化氮合酶活性（从而降低FeNO水平），有效减少T2过敏反应相关症状。
最初为AD（≥6月龄）开发的度普利尤单抗，适应症已扩展至重度哮喘、CRSwNP、结节性痒疹、EoE、过敏性COPD、CSU和大疱性类天疱疮。抗IL-13单抗曲罗芦单抗适应症限于AD。度普利尤单抗推荐方案为初始皮下剂量400-600 mg，随后维持剂量200-300 mg每2周。CRSwNP患者接受300 mg每2周时无需负荷剂量步骤。
度普利尤单抗最常见不良事件为注射部位反应（约10%），其次为头痛、结膜炎，以及上呼吸道和疱疹感染风险增加。前6个月内报告血嗜酸性粒细胞计数的一过性无症状升高（0.5-1.5 G/L），在哮喘、CRSwNP和AD中于12周达峰，而EoE中未报告。临床相关嗜酸性粒细胞增多症（1.5-3 G/L）伴嗜酸性粒细胞性肺炎和皮疹罕见，可能需要全身糖皮质激素干预。推测机制为阻断IL-4/IL-13通路干扰嗜酸性粒细胞组织迁移（通过抑制内皮细胞上黏附受体），而骨髓嗜酸性粒细胞释出保留，导致血液积聚。
**6. 抗警报素单抗与特泽鲁单抗**
TSLP由气道、皮肤和胃肠道屏障上皮细胞产生，存在两种不同异构体。短形式（60个氨基酸）组成性表达并执行稳态功能；长形式（159个氨基酸）在炎症条件下上调，通过与TSLPR和IL-7Rα组成的异二聚体受体复合物相互作用参与T2细胞因子级联反应。
特泽鲁单抗是CHO细胞生产的IgG2-lambda单抗，通过抑制TSLP与TSLPR的结合来中和TSLP长形式。因此，特泽鲁单抗阻断TSLP/TSLPR/IL-7Rα三元分子复合物，有效降低血液和痰液嗜酸性粒细胞计数、降低FeNO水平、减少总血清IgE浓度，并有助于鼻息肉缩小。对于糖皮质激素依赖患者，特泽鲁单抗显示有限的糖皮质激素节约效应。哮喘超级应答者优先在T2高表达患者亚组中识别。除重度哮喘外，特泽鲁单抗在EoE、CRSwNP中显示有前景的结果，在CSU中反应延迟，在AD和COPD中未显示优于安慰剂的效应。该药皮下注射210 mg每4周，临床试验中安全性和耐受性与安慰剂相当。
新兴抗TSLP治疗策略包括：（i）Ecleralimab（CSJ117），缺乏Fc区域的抗TSLP IgG1-lambda单抗（42 kDa），设计用于直接气道递送，已在II期临床试验中证明疗效和安全性；（ii）GR2002，双特异性抗TSLP单抗，靶向两个不同TSLP表位以抑制TSLP-TSLPR相互作用；（iii） lunsekimig，三特异性纳米抗体，靶向TSLP和IL-13，加上白蛋白以延长半衰期。
IL-33/ST2警报素通路抑制代表潜在治疗策略。然而，抗IL-33单抗伊托奇单抗etokimab在哮喘ATLAS研究中未能达到主要终点，尽管IL-33抑制在AD和花生食物过敏中维持临床获益。相反，选择性抗ST2单抗阿斯特戈利单抗astegolimab（人IgG2-kappa）在II期临床试验中证明可减少哮喘和COPD急性发作，AD中未报告与安慰剂的显著差异。
**7. 临床疗效**
当前哮喘管理指南倡导基于主要T2内型标志物（包括IgE水平、嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平）选择初始生物制剂治疗。治疗启动后，指南推荐3-6个月内评估临床反应，对于轻度或良好反应患者可延迟至一年评估。哮喘临床缓解的全球定义正在形成，基于临床试验中主要使用的标准：无急性发作、停止维持口服糖皮质激素（OCS）治疗、症状 minimal 存在以及肺功能参数如FEV
1改善。根据不同的生物制剂选择、病理类型和治疗持续时间，超级应答者估计占25%-50%。
每次评估时，治疗如被认为有效则继续，或进行修改（20-40%转换），可伴随或不伴随洗脱期。转换原因包括：（i）初始治疗对特定过敏条件 insufficient 或无效；（ii）口服糖皮质激素减量（转换为抗IL-5/5Rα或度普利尤单抗）；（iii）副作用；（iv）依从性差。
文献提供关于初始生物制剂选择或转换的若干信息。在重度CRSwNP合并哮喘患者中，度普利尤单抗在直接头对头EVEREST试验中显示优于奥马珠单抗。此外，允许间接比较的II/III期临床试验荟萃分析支持度普利尤单抗在CRSwNP中优于奥马珠单抗，而度普利尤单抗和特泽鲁单抗在此适应症中似乎相当，需在头对头和真实世界评估中验证。采用前瞻性直接比较方法，度普利尤单抗、美泊利珠单抗和瑞利珠单抗在重度嗜酸性粒细胞性哮喘中呈现相似临床结局（PRISM研究）。
哮喘超级应答者分析已识别预测缓解的若干预后因素：较短病程和基线较低严重程度、较少维持OCS依赖、较高T2生物标志物如FeNO和/或嗜酸性粒细胞计数、鼻息肉存在、以及较少合并症（除度普利尤单抗外较年轻年龄、男性、肥胖、未控制季节性疾病、吸烟状态、肺功能受损和抑郁）。
常规生物标志物在启动时（预后性）和监测期间作为治疗反应指标的应用已显示局限性，降低其临床适用性并支持进一步开发。若干干扰因素已被强调，对于血嗜酸性粒细胞包括寄生虫感染、昼夜振荡和OCS使用；FeNO值对烟草吸烟、支气管收缩、OCS和膳食硝酸盐摄入敏感。
AD、原发性CRSwNP和CSU中超级应答者概念已扩展。度普利尤单抗治疗AD患者中与超级应答者独立相关因素包括基线时中度瘙痒和较高皮肤病生活质量指数（DLQI）评分。原发性CRSwNP中，度普利尤单抗超级应答者特征为较低总血清IgE水平和自最近鼻窦手术以来较短病程。CSU背景下，男性性别和无合并慢性诱导性荨麻疹是奥马珠单抗超级应答者的预测因素。
抗药抗体（ADA）形成可对生物制剂的疗效和安全性特征产生负面影响。ADA发生率从奥马珠单抗的0-2%到抗受体单抗如度普利尤单抗和贝那利珠单抗的约8-10%不等。ADA形成因素包括皮下给药途径、延长给药间隔和降低的循环药物浓度。然而，当ADA存在时，其对治疗结果的影响似乎有限，中和抗体仅见于0-8%病例。因此，除非有临床治疗失败或输注相关反应证据，不推荐常规ADA监测。
**8. 生物制剂的停药**
长期缓解患者停用生物制剂治疗可能带来某些获益，但同时增加治疗失败风险，报告率为30-80%。复发主要风险因素包括较高基线疾病活动度、短期治疗期（<1-2年），以及停药后升高的T2生物标志物如IgE、嗜酸性粒细胞和FeNO可能处于风险中。缺乏关于最短治疗持续时间的共识，停药可在实现持续临床控制、无需口服糖皮质激素和炎症生物标志物抑制后考虑。停药后严格监测至关重要以预防复发，尤其第一年。值得注意的是，生物制剂停药后大多数患者维持轻度稳定的疾病表现，某些病例显示长期症状改善，尤其在儿科人群中。
替代策略涉及通过延长注射间隔或减少25%剂量逐渐减量生物制剂治疗，在有限数量研究中评估。该方法需每3-6个月启动监测，旨在识别最小有效剂量以优化治疗疗效同时最小化不良事件。疾病恶化时需剂量升级；相反，如稳定持续则可行进一步减量。此外，如疾病控制未重新建立，可考虑ADA评估。
生物制剂的季节性给药也被提议作为限制总体治疗暴露的手段。支持该方法的初步证据来自PROSE研究，该研究阐述奥马珠单抗控制学龄儿童哮喘季节性加重率的能力。
**9. 过敏原免疫疗法**
过敏原特异性免疫疗法（AIT）涉及递增剂量给予致敏过敏原，旨在通过多种机制实现过敏原特异性免疫耐受，包括从2型向1型介导反应的转变、调节性T细胞和B细胞扩增、增加抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β的产生、诱导过敏原特异性IgG4抗体反应、以及减少肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞激活。这种免疫调节通常导致2-5年内过敏症状严重程度和频率的降低。然而AIT疗效因疾病条件、给药途径和所选评估标准而异，反应率从AR合并哮喘的40%到昆虫毒液免疫疗法的90%不等。
尽管AIT通常安全且耐受良好，部分接受皮下AIT的患者可能在方案启动期发生过敏反应，需要训练有素的临床医生监督以在需要时实施紧急干预。为增强AIT有效性并减轻初始过敏不良效应，临床试验已研究生物制剂与AIT的联合使用。
联合AIT添加奥马珠单抗已显示减少过敏不良反应发生率、加速脱敏过程、改善患者生活质量，并在营养性过敏原情况下实现致敏食物摄入。作为单药治疗时，奥马珠单抗已证明在减少IgE介导食物过敏反应方面有效；但奥马珠单抗非治愈性，因此解释了停药后严重反应的发生。因此，正在进行临床试验探索奥马珠单抗与口服免疫疗法（OIT）的最佳组合以实现持续长期缓解。
AIT与度普利尤单抗联合减轻不良效应，促进T2反应下调，但未显著改善治疗疗效。相反，猫皮屑皮下免疫疗法与抗TSLP单抗特泽鲁单抗同时给药超过一年，可增强AIT疗效，与对照组和特泽鲁单抗单药组相比，在停药后一年产生持续的症状评分和免疫反应抑制。
