阿根廷乳制品生产中抗菌药物使用的度量与监测

《Journal of Dairy Science》：Metrics and Monitoring of Antimicrobial Use in Dairy Production in Argentina

　　

为应对日益增长的抗菌药物耐药性（AMR）威胁，许多国家正在努力建立牲畜抗菌药物使用（AMU）的基线数据并对其进行监测。尽管国际报告使用经动物生物量标准化的抗菌药物总质量，但其他度量指标可能对单个国家、农民或兽医监测随时间推移的进展更有用。研究人员利用垃圾箱审计方法，从阿根廷29个奶牛场的便利样本中收集了关于牧场AMU的观察性数据，数据分为成年牛群和青年牛群两组，并计算了基于质量和基于疗程的指标，以评估收集前365天内的估计使用量。所有牧场的汇总数据显示，总体平均使用量为25.8 mg/PCU（人口校正单位）；按牧场计算时，AMU中位数为19.37 mg/PCU（范围4.97至58.90 mg/PCU）。第三代头孢菌素头孢噻呋作为注射剂在成年牛中广泛使用，而恩诺沙星则在青年牛中常用。口服环丙沙星——作为用于新生犊牛的多维制剂的一部分销售——尽管仅在4个牧场发现，却占所有B类抗菌药物（欧洲药品管理局建议限制在牲畜中使用）的34%。基于疗程的指标表明，个别牧场的高药物使用往往仅发生在以下类别之一：B类药物、青年牛、成年牛的乳管内或全身治疗。这些细粒度指标有助于识别个别牧场的问题领域，但对于制定政策和衡量进展可能用处较小。对大多数参与者以及阿根廷乳制品行业中类似的集约化牧场而言，减少B类药物的使用似乎是改进管理的一个良好机会，尽管国家特定数据（如该国实际使用的疗程剂量和长度）将改善国家监测的计算方法。

本研究旨在量化与表征阿根廷部分奶牛场的牧场抗菌药物使用（AMU）情况，以应对全球关注的抗菌药物耐药性（AMR）问题。畜牧业是抗菌药物的重要消费领域，全球需要减少总体使用量以及对人类健康至关重要的药物的使用。准确且一致的AMU量化对于衡量进展至关重要，但选择测量方法并非易事。目前，阿根廷关于牲畜AMU的报告和量化仍然有限，国内乳制品行业仅有少数研究描述了常用抗菌疗法的使用情况，且数据质量常因牧场记录保存不佳而受到影响。国际通用的基于质量的指标（如mg/PCU）虽便于国际比较，但可能无法完全反映阿根廷特定的用药实践或监管框架，尤其是考虑到该国抗菌药物选择的异质性以及可能存在的非严格处方控制获取情况。因此，开展针对阿根廷牧场的直接AMU评估研究，对于建立可靠的基线数据、支持负责任的兽医用药以及未来制定有效的监测和管理策略具有重要意义。本研究首次在阿根廷及拉丁美洲应用垃圾箱审计方法来估算药物使用，揭示了尽管样本量小，但参与牧场药物使用的复杂性和细微差别。研究结果强调了阿根廷乳制品利益相关者在制定未来AMU监测计划和鼓励全行业良好管理时需要考虑的几个重要实际问题。论文发表在《Journal of Dairy Science》。

研究人员开展了一项为期15个月的纵向研究，在阿根廷中东部两个地区（集中了60%的乳制品产量）的30个奶牛场便利样本中，使用垃圾箱审计方法收集AMU数据。该方法在挤奶厅和青年牛区域放置药品容器，收集所有用空的药品容器。数据收集周期约一年，共进行5次访问。记录内容包括药品名称、数量、体积以及各区域的动物数量。使用欧洲药品管理局（EMA）发布的定义日剂量（DDD_vet）和定义疗程剂量（DCD_vet）转换因子计算指标，并应用EMA的抗菌药物兽医使用分类（AMEG）对物质进行分类。计算了基于质量的指标（mg/PCU）以及针对特定优先领域（如B类抗菌药物使用、泌乳期和干奶期乳管治疗、青年牛和成年牛的全身治疗）的基于疗程的指标（DCD_vet）。通过雷达图等多维可视化方法分析使用模式，并评估mg/PCU指标在阿根廷背景下的潜在缺陷。

**牧场特征**：最终分析包含29个牧场。泌乳牛数量中位数为318头（平均583头），品种以荷斯坦牛为主。平均日产奶量范围为每头牛18至35升。大多数牧场采用全年轮牧系统，并自由采食青贮饲料和/或精料。

**基于质量的总体牧场AMU**：调整记录周期后，估计的年度总AMU为1.878亿毫克，相当于总体使用量为25.8 mg/PCU。牧场水平的AMU范围从5.0 mg/PCU到58.9 mg/PCU，中位数为19.4 mg/PCU。牧场规模与mg/PCU无相关性。总体AMU质量的72.6%来自成年牛使用的产品，其中79%为注射剂。乳管内抗菌药物占成年牛AMU的20.7%。在青年牛中，80.1%的AMU来自注射剂，19.9%来自口服制剂。

**按年龄组、药物类别和给药途径细分**：
* **成年牛**：大环内酯类是贡献质量最高的抗菌药物类别，至少在26个挤奶厅中发现。泰乐菌素占成年牛注射用大环内酯类的71%。第三代头孢菌素头孢噻呋被广泛用作成年牛的注射剂。
* **青年牛**：最常用的物质是氟喹诺酮类（占青年牛AMU质量的18.3%），其次是安普霉素（氟苯尼考，15.7%）和大环内酯类（15.6%）。口服环丙沙星占青年牛所用氟喹诺酮类质量的80%，但仅4个牧场使用该药。注射用恩诺沙星是青年牛中使用最广泛的产品，在21个牧场中使用。

**特定领域的AMU基准评估**：
* **AMEG B类抗菌药物使用**：中位数为1.7 mg/PCU，范围从2个牧场记录为零使用到33.5 mg/PCU。27个（93%）牧场使用了至少一种B类抗菌药物。注射用恩诺沙星（24个牧场）和注射用头孢噻呋（23个牧场）是最常用的B类制剂。
* **成年牛全身治疗（包括宫内治疗）的DCD_vet**：中位数为每100牛·年45.5个疗程（范围2.2至249.2）。头孢噻呋构成了给成年牛施用所有疗程的很大一部分。
* **干奶牛乳管治疗（DCT）的DCD_vet**：所有牧场均使用，估计中位数为每100动物·年47个疗程（范围0.6至79.1）。氯唑西林是DCT中最广泛使用的物质，占质量的69.6%。
* **泌乳牛乳管治疗（LCT）的DCD_vet**：中位数为每100动物·年55.8个疗程；3个牧场估计每100动物·年DCD_vet超过200个疗程。3个牧场全年未在垃圾箱中发现用于泌乳牛的乳管内制剂。第一代头孢菌素占LCT最大质量（34%），但99.6%是与其他抗菌药物联合使用。头孢噻利和利福昔明是最常见的联合疗法。
* **青年牛治疗的DCD_vet**：中位数为每100动物·年94.1个疗程（范围2.7至810）。土霉素具有最高的DCD_vet，替米考星也被广泛且频繁地使用。

**牧场水平的指标模式**：为每个牧场生成的雷达图显示，不同牧场的AMU模式多种多样，且总体上，牧场往往不会在多个优先领域都成为高使用者。研究还强调，如果仅考虑mg/PCU，牧场可能看起来是相对较低的使用者，尽管其LCT使用率相对较高。

**讨论**：研究揭示了参与牧场药物使用的复杂情况。尽管样本不能代表全国，但结果对阿根廷或国际类似背景下的乳制品利益相关者制定AMU监测计划和鼓励良好管理具有重要参考价值。mg/PCU指标便于与欧洲和英国数据比较，本研究阿根廷牧场总体平均值为25.8 mg/PCU，高于英国近年报告值（2023年为15.4 mg/PCU），但需注意方法差异（英国基于销售数据，可能高估；垃圾箱审计可能系统性地低报）。该指标在阿根廷的应用存在局限性，如不能完全反映实际动物体重和青年牛治疗比例。B类抗菌药物（如氟喹诺酮类和第三/四代头孢菌素）的使用是一个关注点，尤其是口服环丙沙星在犊牛中的使用，可能部分源于产品标识不清。头孢噻呋在成年牛中的广泛使用与北美研究类似，但基于EMA剂量率的疗程指标可能高估了阿根廷实际使用疗程数。研究表明，在阿根廷定义一个令人满意的单一AMU指标是困难的。mg/PCU计算简单，适用于广泛的行业基准比较，但可能不适合阿根廷奶牛场的基准评估。针对B类抗菌药物的监测以及基于疗程的指标（按年龄组、药物和给药途径细分）对于农场级干预和政策制定更有价值。研究发现，不同领域（如B类药物、乳管治疗、青年牛用药）的高使用牧场并不重合，表明各领域高AMU涉及的风险因素可能不同。牧场规模与每动物使用量无必然联系，大规模牧场可能拥有更多资源进行诊断和兽医服务。阿根廷牧场AMU具有高度异质性，与北美以β-内酰胺类药物为主不同，本研究还发现大环内酯类和土霉素的使用占相当大比例。因此，mg/PCU指标可能不适合阿根廷奶牛场的基准评估。AMU测量具有双重目的：为阿根廷政策制定和流行病学监测选择和完善指标提供信息；为兽医提供针对特定牧场的抗菌药物管理背景。通过识别高使用是由乳管治疗、成年牛还是青年牛注射剂驱动，可以使从业者从笼统的减少目标转向更有针对性的干预措施。研究承认了样本量小、数据收集方法劳动密集、需要更长的数据收集期以区分季节性变化与研究参与影响等局限性。

**结论**：本研究首次使用垃圾箱审计方法报告了阿根廷奶牛场不同类别的牧场AMU。尽管存在样本量和代表性的限制，但研究结果为参与牧场及该地区类似管理体系的奶牛场提供了有价值的初始AMU基准。通过采用国际可比的指标（如mg/PCU）和根据AMEG分类对抗菌药物进行分类，研究人员能够将参与牧场观察到的AMU与欧洲和北美数据联系起来。B类抗菌药物的频繁使用凸显了需要关注的领域和改进管理的机遇。重要的是，不同牧场的使用模式差异很大，且与牧场规模没有一致的关联，这表明针对具体情况的策略至关重要。