综述：脑源性神经营养因子及其相关信号在肾脏疾病中的作用

《The FASEB Journal》：Brain-Derived Neurotrophic Factor and Associated Signaling in Kidney Diseases

　　

脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子家族的关键成员，通过其受体激酶TrkB促进神经元功能。然而，最近的研究表明，BDNF在神经系统经典作用之外是一个多方面的调节因子，特别是在肾脏病理生理学中。本综述总结了BDNF/TrkB信号通路在各种肾脏疾病中的最新进展，包括慢性肾脏病（CKD）和急性肾损伤（AKI）。BDNF结合TrkB后，启动特定的细胞内信号通路，如PI3K–Akt、MAPK–ERK和PLCγ，以支持细胞存活、线粒体功能、细胞骨架完整性和抗炎反应。因此，BDNF–TrkB通路代表了肾脏保护和再生的潜在靶点，值得进一步的机制和临床研究。

1 引言

脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子家族的成员，该家族还包括神经生长因子（NGF）等其他成员。人类BDNF基因产生前体（pre-proBDNF），经序贯切割形成proBDNF和成熟BDNF（约13 kDa）。值得注意的是，proBDNF和成熟BDNF具有不同的生物学功能：成熟BDNF优先激活原肌球蛋白受体激酶B（TrkB），促进神经元细胞存活和突触稳定性；而proBDNF通过p75^NTR相关复合物发出信号，并在特定情况下与凋亡或突触修剪有关。虽然BDNF在中枢神经系统（如海马体）中含量丰富，但它也在外周表达，包括骨骼肌、血管内皮、免疫细胞和肾脏。在肾脏内，BDNF及其高亲和力受体TrkB在肾小球足细胞、壁层上皮细胞和多个肾小管节段中被检测到。BDNF–TrkB信号触发细胞内信号级联反应，其中一些汇聚于CREB依赖性转录，而另一些则对细胞骨架动力学、线粒体稳态和代谢调节发挥不依赖CREB的作用。慢性肾脏病（CKD）和急性肾损伤（AKI）是影响全球大量人群的主要肾脏疾病。肾脏疾病的病理标志，包括全身性炎症、氧化应激、代谢紊乱和肌肉消耗，都与BDNF通路相交。事实上，肾脏-大脑交互正受到越来越多的关注。CKD与循环BDNF水平降低有关，而BDNF在其他背景下广泛参与认知功能和抑郁。相反，实验研究表明，BDNF可以通过稳定足细胞细胞骨架和减少凋亡来保护肾脏细胞。临床上，BDNF水平失调与肌肉减少症、胰岛素抵抗、抑郁和炎症等预后相关。这些观察结果表明，BDNF有可能作为肾脏健康的生物标志物和治疗探索的候选通路。本综述将重点关注BDNF–TrkB信号通路在肾脏疾病中的最新进展，包括其在肾小球、肾小管、免疫细胞、代谢通路和器官交互中的作用，强调其在肾脏疾病中的保护性和治疗潜力。

2 BDNF/TrkB信号通路

2.1 TrkB受体激活

BDNF主要通过结合和激活TrkB发挥其功能，TrkB是一种跨膜酪氨酸激酶受体。TrkB（由基因NTRK2编码）具有具有激酶活性的全长亚型以及具有调节功能的截短亚型（TrkB-T1/T2）。成熟BDNF与全长TrkB结合诱导其二聚化和特定酪氨酸位点的自磷酸化，启动多种细胞内信号级联反应。BDNF/TrkB的经典下游通路包括PI3K–Akt、Ras–MAPK/ERK和PLCγ，它们调节细胞骨架动力学、线粒体稳态、细胞存活和其他重要的细胞生物学过程。据报道，TrkB在选定的肾脏细胞群中表达，包括足细胞和肾小管区室，尽管肾脏TrkB表达的程度上和疾病背景特异性仍未完全明确。例如，足细胞中TrkB的激活通过增加肌动蛋白聚合和黏着斑稳定性来支持肌动蛋白细胞骨架的维持，并上调裂孔隔膜蛋白如nephrin和podocin，从而保护肾小球滤过屏障。在一些药理学研究中，如用利格列汀进行DPP-4抑制，肾脏保护作用伴随着肾脏BDNF/TrkB信号增加以及氧化应激和炎症减少，尽管它们没有建立该信号轴的直接因果作用。配体结合后，TrkB在几个细胞内酪氨酸残基上发生自磷酸化。其中，Tyr515作为衔接蛋白Shc的结合位点，导致PI3K–Akt和Ras–MAPK通路激活。相比之下，Tyr816的磷酸化募集PLCγ并触发Ca²⁺依赖性信号。这些磷酸化事件决定了BDNF–TrkB信号的下游生物学反应，并可能根据细胞类型和疾病背景而变化。然而，不同的TrkB磷酸化模式（例如，Tyr515与Tyr816激活）是否在生理或病理条件下的特定肾脏细胞群中发生仍很大程度上未知。

2.2 BDNF/TrkB的下游通路

BDNF结合后，TrkB触发几个重要的下游信号级联反应：PI3K–Akt通路：衔接蛋白（如Gab-1、IRS-1、IRS-2）将PI3-激酶招募到磷酸化的TrkB上，激活Akt，通过随后下游靶标的磷酸化促进细胞存活和生长。在肾脏中，Akt的激活在早/急性期抑制细胞死亡和减少损伤，而Akt的持续激活可以促进适应不良修复并加速CKD中的纤维化进展。MAPK通路：激活后，TrkB可以与衔接蛋白如Shc、Grb2和SOS偶联，启动Ras–Raf–MEK–ERK信号级联。该级联代表丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一个分支。MAPK家族包括ERK1/2、JNK和p38激酶，它们都通过磷酸化级联在细胞外信号响应下被激活。一旦激活，这些激酶可以易位到细胞核或在细胞质中作用，调节转录因子和其他底物的活性。ERK1/2激活在AKI中主要有害，导致凋亡、坏死和炎症。然而，其在AKI向CKD转变、肾脏变性和纤维化中的作用存在争议，在不同的肾脏疾病模型中报道了不一致的证据。PLCγ通路：配体结合后，TrkB在几个特定的酪氨酸残基上发生自磷酸化，特别是Tyr816，它作为磷脂酶C-γ（PLCγ）的对接位点，导致其磷酸化和随后的激活。激活的PLCγ水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）为肌醇-1,4,5-三磷酸（IP₃）和二酰甘油。IP₃升高细胞内Ca²⁺浓度，而二酰甘油激活蛋白激酶C（PKC），导致多种Ca²⁺和PKC依赖性激酶的刺激。通过这些下游级联反应，TrkB–PLCγ信号调节细胞骨架动力学、囊泡运输、基因表达和神经元可塑性。通常，该通路补充PI3K–Akt和MAPK–ERK通路，在生理和病理条件下协调细胞存活、分化和结构重塑。BDNF–TrkB信号激活的这些多个下游通路在细胞中协同作用，显示出促进细胞存活、减少凋亡、减轻氧化应激、维持线粒体功能和稳定细胞骨架的总体效应。此外，TrkB可以与NRF2通路交互以增强抗氧化防御。在接下来的部分中，研究人员全面概述了BDNF–TrkB信号如何在AKI、CKD和其他肾脏疾病中发挥作用，重点介绍关于肾小球、肾小管、免疫和代谢调节的新发现。

2.3 BDNF/TrkB在慢性肾脏病（CKD）中

2.3.1 CKD中BDNF失调

在CKD条件下，循环和肾脏BDNF表达均失调。多项临床研究表明CKD患者和小鼠模型中循环BDNF水平较低。在研究人员最近对超过1500名CKD患者的荟萃分析中，循环BDNF显著低于对照组（加权均数差≈?0.62 ng/mL）。系统性BDNF的降低与CKD的促炎环境相关；实际上，较高水平的炎性细胞因子常伴有较低的BDNF。同时，肾脏内BDNF表达在CKD中也降低。在单侧输尿管梗阻小鼠模型中，大多数肾脏细胞类型（尤其是近端小管细胞、足细胞和浸润的巨噬细胞）的BDNF蛋白下调。单细胞RNA测序显示这些细胞群中Bdnf mRNA较低，同时CKD肾脏中长链非编码RNA Bdnf-反义（Bdnf-AS）上调，提示了一种通过Bdnf-AS介导的转录抑制导致BDNF沉默的有趣表观遗传机制。

2.3.2 BDNF–TrkB信号的足细胞保护作用

肾小球足细胞特别依赖BDNF–TrkB信号来维持其结构和功能。组织学研究表明BDNF定位于足细胞胞体。斑马鱼中BDNF敲低导致足细胞丢失、nephrin/podocin下调和肾小球结构紊乱，其特征是鲍曼氏间隙增宽，甚至在明显的滤过衰竭发生之前。在培养的足细胞中，BDNF–TrkB激活通过增加LIMK1活性和增强cofilin磷酸化促进肌动蛋白聚合。这种细胞骨架增强可能有助于足细胞承受机械应力和肾毒性损伤。此外，在CKD患者队列中，来自脱落肾细胞的尿BDNF mRNA与足细胞标志物（如nephrin）强烈相关，表明足细胞是尿BDNF的主要来源，并将其与滤过屏障完整性联系起来。这些数据表明BDNF–TrkB轴可能有助于足细胞细胞骨架稳定性，并可能帮助维持CKD中的滤过屏障完整性。

2.3.3 CKD中的肌肉消耗（肌肉减少症）

CKD常伴随肌肉减少症——肌肉质量和力量的丧失。BDNF似乎有助于肌肉维持，可能通过对神经肌肉接头、线粒体生物发生和肌肉代谢的影响。血液透析和肾移植患者的临床研究显示血清BDNF与肌肉功能指标（握力、步速）和瘦体重呈正相关。在接受维持性血液透析治疗的CKD患者中，血浆BDNF较高的患者肌肉减少症风险显著降低，即使在调整混杂因素后也是如此。相反，低血浆BDNF与严重虚弱和肌肉指数降低相关。在患有疾病相关营养不良的患者中，肌肉减少症患者的循环BDNF水平也显著较低。相反，一项干预试验表明，透析患者的抗阻运动可提高循环BDNF，同时改善肌肉力量和减轻抑郁症状。值得注意的是，循环BDNF也与CKD预后相关。这些发现提出了一种可能性，即BDNF降低可能导致CKD中的肌肉减少症，但因果关系尚未确定。

2.3.3.1 CKD的神经精神方面（肾-脑轴）

CKD患者通常患有抑郁和认知障碍。BDNF是大脑情绪和突触可塑性的众所周知的中介，其减少可能导致CKD相关抑郁。研究报告称，患有抑郁的CKD患者血清BDNF显著低于未患抑郁的CKD同伴，BDNF水平与抑郁严重程度呈负相关。实验上，尿毒症毒素如硫酸吲哚酚和对甲酚（在CKD中积累）可以穿过血脑屏障并抑制大脑中的BDNF–TrkB信号。这可能加剧情绪障碍和认知衰退。BDNF在其他环境中抗抑郁作用的既定角色提出了一种可能性，即BDNF相关通路也可能与CKD相关的神经精神并发症相关。抑制犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO），色氨酸代谢中的一种酶，可升高循环BDNF，并被发现在小鼠中减轻焦虑、抑郁和海马依赖性记忆。在一项为期12周的试验中，合生元补充显著提高了血液透析患者的血清BDNF并减轻了抑郁症状。尽管需要确认因果关系，但这些数据将系统性BDNF与CKD中的大脑结局联系起来。总之，CKD中BDNF–TrkB活性降低可能导致外周（肌肉）和中枢（大脑）并发症，突显了该通路在CKD患者中的多方面影响。

2.3.4 BDNF在糖尿病肾病（DKD）中

DKD是CKD的一个特殊类别，也是终末期肾病（ESKD）的主要原因。由于全身性代谢功能障碍，糖尿病本身影响BDNF通路。2型糖尿病患者循环BDNF通常低于健康个体。在患有糖尿病的CKD患者中，BDNF改变似乎与非糖尿病CKD患者不同。一项研究指出，糖尿病透析患者的血浆BDNF矛盾地较高（可能是对高胰岛素血症的代偿反应），但总体而言，糖尿病CKD患者比非糖尿病患者的BDNF降低。此外，最近的病例对照分析表明，DKD患者的血清BDNF显著低于无肾病的糖尿病患者或健康对照组。BDNF水平降低与2型糖尿病患者的认知障碍相关。最后，CKD患者血脑屏障的破坏支持了神经营养信号（如BDNF）也可能发生改变的可能性，特别是在糖尿病CKD条件下。总的来说，这些研究表明BDNF水平改变可能与DKD相关，尽管这种关联的具体性和时间关系仍有待阐明。在机制上，高糖条件可以直接下调视网膜色素上皮细胞释放BDNF。有报道称雷公藤内酯通过抑制miR-155-5p减轻糖尿病肾病中的足细胞损伤，从而恢复BDNF表达并减少氧化应激和炎症。Zhao等人揭示了miR-365直接靶向并抑制BDNF，从而抑制TrkB磷酸化并加重DKD模型中的纤维化和炎症。沉默miR-365恢复了BDNF–TrkB信号，减少了细胞外基质积聚和炎性细胞因子产生，并减轻了肾纤维化。在代谢上，BDNF对胰岛素敏感性和能量平衡显示出显著影响。Lyons等人证明BDNF缺乏导致杂合BDNF^(+/?)小鼠的食欲过盛和过度体重增加，突显了内源性BDNF在食欲控制中的关键作用。在糖尿病db/db小鼠中，BDNF给药降低血糖并改善胰岛素敏感性，且与食物摄入无关。潜在机制可能涉及交感神经激活、能量消耗增加和胰腺β细胞功能改善。值得注意的是，BDNF通过TrkB–HIF-1α–BNIP3通路保护脑微血管内皮细胞免受高糖损伤，该通路增强线粒体自噬。所有这些发现揭示了BDNF–TrkB信号与基本代谢通路（包括葡萄糖稳态和线粒体质量控制）相交，这些通路在糖尿病中受到干扰。因此，糖尿病中BDNF降低可能与全身性代谢异常和肾损伤都有关联，尽管直接的因果作用仍有待确定。在治疗上，几种抗糖尿病药物似乎激活BDNF–TrkB通路，可能有助于其肾脏益处。二肽基肽酶-4抑制剂（如利格列汀）和GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）在临床前模型中报道可上调海马BDNF表达并保留TrkB信号。由于BDNF可能作为糖尿病中代谢信号和肾脏细胞反应之间的重要联系，调节BDNF–TrkB通路可能代表未来减缓DKD进展并可能改善相关神经精神并发症的治疗方向。

2.4 BDNF/TrkB在AKI中

与CKD相比，BDNF在AKI中的作用特征较少，尽管新兴数据暗示了其潜在的肾脏保护作用。AKI可由多种病因引起，如缺血再灌注、败血症和肾毒素，BDNF–TrkB信号通路的参与因初始损伤而异。

2.4.1 败血症相关AKI

败血症是一种系统性炎症状态，BDNF相关通路可能发挥调节作用。在脂多糖诱导的AKI小鼠模型中，利格列汀提高肾脏BDNF并触发TrkB激活，减少氧化应激、炎症、肾脏凋亡和整体肾脏损伤。从机制上讲，这种TrkB激活与NRF2激活相关，NRF2是细胞防御氧化应激和毒素的主调节器。同时，肾脏中的炎性信号如NF-κB和多种细胞因子被抑制。加巴喷丁在盲肠结扎穿刺模型中缓解败血症AKI也有类似结果报道。

2.4.2 其他类型的AKI

目前，BDNF有益于其他AKI条件的直接证据仍然稀少，尽管一些间接数据暗示了其潜在的保护作用。例如，内质网（ER）应激是各种形式AKI的促成因素。有研究表明BDNF杂合敲除小鼠（BDNF^+/?）在衣霉素诱导的ER应激下遭受更严重的AKI。BDNF^+/?小鼠具有较高的GRP78和CHOP（GADD153）水平、更多的肾小管凋亡和比野生型小鼠更差的肾功能。这意味着内源性BDNF可以减轻肾脏中与ER应激相关的凋亡，可能通过抑制CHOP。鉴于这些观察，BDNF相关通路也可能与败血症以外的AKI形式相关，但缺血性和肾毒性AKI的直接证据仍然有限。然而，需要更多的研究将这些发现扩展到缺血性或肾毒性AKI。在AKI中应用TrkB激动剂、BDNF模拟物（如7,8-DHF）、肽或基因调节可以阐明该通路的激活是否能防止肾功能丧失。值得注意的是，AKI经常转变为CKD；如果BDNF–TrkB有助于AKI后的肾脏修复，它可能也会影响长期预后。

2.5 BDNF–TrkB在其他肾脏疾病中

2.5.1 BDNF在透析患者中

在需要透析的ESRD患者中，循环BDNF主要在肾外并发症如肌肉减少症、抑郁和认知障碍方面进行了检查。透析本身可以清除一些循环BDNF。在这方面，一项研究表明每次血液透析会丢失约20%–40%的血浆BDNF，因此BDNF水平波动——通常在透析后下降。然而，横断面研究结果不一：一些研究发现透析患者的基线BDNF低于对照组，而另一些报告较高水平。这些差异可能归因于样本处理（血清与血浆）、时机（透析前与透析后）和患者病情（炎症、糖尿病）的不同。尽管如此，观察性研究表明，透析患者中较高的BDNF与较好的身体功能相关——反映了非透析CKD中的发现。血清BDNF与透析患者的握力、步速和肌肉质量指数呈正相关，并且提高BDNF的运动干预也改善了肌肉表现。此外，透析患者中较低的BDNF与较差的情绪相关：抑郁的透析患者BDNF低于非抑郁患者，BDNF水平与抑郁评分呈负相关。透析中的认知障碍也与BDNF相关——一项研究指出轻度认知下降的患者BDNF（和炎性标志物）显著改变，并与认知测试表现相关。这些发现表明BDNF是透析人群中虚弱和神经认知健康的候选生物标志物。然而，调节BDNF是否能改善这些结果仍有待确认。由于血液透析去除了BDNF，可以考虑替代策略（例如运动或保留BDNF的透析膜）来帮助维持其水平。总之，尽管BDNF在透析患者中的直接肾脏作用尚不清楚，但其在肌肉和大脑中的系统性作用与透析相关发病率的预后相关。

2.5.2 环孢素A肾病

环孢素A是一种导致慢性肾病的免疫抑制剂。Tao等人证明BDNF及其受体TrkB和TrkC组成性表达，特别是在正常大鼠肾脏的集合管中。环孢素A治疗后，BDNF表达显著下调，伴有尿液浓缩能力受损、氧化应激增加和肾小管细胞凋亡。重要的是，外源性加压素输注恢复了BDNF水平和尿渗透压。这些发现表明BDNF可能参与维持集合管完整性和水重吸收能力。

2.5.3 proBDNF–p75神经营养素受体在狼疮肾炎中

一个有趣的新进展是发现proBDNF–p75神经营养素受体（p75^NTR）通路（“前神经生长因子”臂，功能与BDNF/TrkB相反）在系统性红斑狼疮（SLE）中上调并促进狼疮肾炎。在SLE患者中，抗体分泌B细胞（浆细胞）过表达proBDNF和p75^NTR，与疾病活动和自身抗体滴度相关。在狼疮易感小鼠中，proBDNF–p75^NTR的激活促进异常的B细胞分化，产生过量的ASC/浆细胞和炎性单核细胞活性，助长自身免疫和肾损伤。用中和抗体阻断该通路或耗竭p75^NTR可显著减弱疾病，减少浆细胞计数、自身抗体水平和炎性细胞因子，并延迟肾脏损伤。一致地，巡逻单核细胞（CX3CR1⁺单核细胞，监测内皮）在SLE中显示高proBDNF水平。这些单核细胞浸润到狼疮肾脏并促进炎症。狼疮小鼠中系统性阻断proBDNF恢复了循环与肾脏浸润单核细胞的平衡，逆转了其促炎活化，并显著改善狼疮肾炎。此外，B细胞中p75^NTR的基因缺失限制了浆细胞扩增，减少了自身抗体并保护了肾脏。总之，这些发现暗示proBDNF/p75^NTR轴是狼疮中的致病驱动因素——与保护性BDNF/TrkB轴相反。狼疮易感小鼠中中和抗体的功效也开启了一个通过靶向proBDNF或p75^NTR治疗狼疮肾炎的新治疗概念。它还突显了在免疫反应中维持BDNF–TrkB和proBDNF–p75^NTR信号平衡的重要性。在狼疮中，有害的proBDNF臂占主导地位，这表明扭转平衡（通过抑制proBDNF或增强成熟BDNF）可能使患者受益。未来的研究应确定循环proBDNF或p75^NTR水平是否可作为狼疮肾炎的生物标志物，以及靶向proBDNF或BDNF的疗法在人类患者中是否安全有效。

2.6 治疗意义和新兴策略

鉴于其在肾脏疾病模型中的保护作用，BDNF–TrkB轴是肾脏病学中一个有吸引力的治疗靶点。尽管尚无肾脏特异性的TrkB激动剂进入临床应用，但一些调节该通路的药物或实验试剂提供了一些见解。

2.6.1 老药新用和偶然调节剂

据报道，CKD或AKI中使用的一些现有药物类别可能部分通过增强BDNF–TrkB发挥作用。DPP-4抑制剂（如利格列汀）是一个典型的例子。除了血糖控制外，在DKD和败血症AKI的动物模型中，利格列汀增加了肾脏BDNF并激活了下游TrkB/NRF2，减少了NF-κB并改善了线粒体功能。这表明观察到的肾脏保护作用可能与内源性BDNF/TrkB信号增加有关。类似地，GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、索马鲁肽）——以在糖尿病中的心肾益处而闻名——与神经和外周组织中BDNF表达增加相关。在糖尿病肾脏模型中，GLP-1类似物增强了肾脏中TrkB磷酸化，与改善的肾小管健康和代谢参数相关。因此，其多效性作用的一部分可能是间接的TrkB增强。

2.6.2 生活方式和营养保健品

天然化合物和生活方式干预可以影响BDNF水平，从而带来健康益处。运动训练一直被证明能提高循环BDNF水平，从而增强代谢综合征个体的代谢和心理健康。虽然运动的益处是多因素的，但BDNF的升高可能有助于CKD中的肌肉和神经元恢复力。热量限制是另一种已知在某些情况下提高BDNF的干预措施，可能增强细胞应激反应。在营养保健品方面，淫羊藿苷（来自Epimedium的黄酮类化合物）在其他器官中激活BDNF–TrkB并减轻氧化应激/凋亡。尽管肾脏数据有限，但其机制提示在炎症或毒性损伤模型中可能的肾脏保护潜力。此外，共生微生物群在维持宿主稳态方面发挥着至关重要的作用，通过调节代谢、免疫和神经内分泌通路，突显了肠道微生物对宿主生理的系统影响。益生菌/合生元改善肠道菌群已被证明能适度提高透析患者的BDNF并改善抑郁症状，暗示了肠-脑-肾轴调节。这些“间接”方法强调增强BDNF可用性（无论是通过生活方式改变还是补充剂）可能是肾脏患者的辅助策略——特别是解决肌肉减少症和抑郁等肾外表现。

2.6.3 直接TrkB激动剂

目前还没有TrkB激动剂被批准用于人类，但小分子TrkB激动剂已在实验模型中进行了测试。7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF），也称为tropoflavin，是一种模拟BDNF并激活PI3K/Akt和MAPK通路的TrkB激动剂。在动物研究（主要是神经学）中，7,8-DHF显示出神经保护作用。值得注意的是，在HK-2细胞中，7,8-DHF激活Cyr61信号并抑制ER应激。它是口服生物可利用的，但全身暴露有限，并且对其特异性存在担忧，特别是对其它激酶的脱靶效应。尽管如此，它提供了一个概念证明，即药理激活TrkB可以产生肾脏益处。长期使用安全性是一个问题，因为慢性TrkB激活可能带来风险——例如，在肿瘤学中，过度活跃的TrkB与肿瘤进展有关。因此，对于任何TrkB激动剂疗法，特异性和局部递送是关键问题。最近，R13被证明是7,8-DHF的一种新型长效前药，表现出改善的口服生物利用度和增强的脑靶向能力，在临床前模型中提供持续的TrkB激活和延长的神经保护作用。测试R13在肾脏疾病模型中的效果将为未来的临床试验奠定基础。

2.6.4 靶向proBDNF/p75^NTR

另一方面，鉴于proBDNF在狼疮等疾病中的有害作用，正在探索抑制proBDNF–p75^NTR臂的疗法。抗proBDNF中和抗体可以隔离proBDNF，防止其激活p75^NTR。在狼疮易感小鼠中，这种方法显著减少了自身抗体产生细胞和肾脏炎症。抗proBDNF降低了浆细胞计数、自身抗体和肾脏损伤。虽然高度特异，但此类生物制剂可能昂贵且可能具有免疫原性。由于p75^NTR在神经元死亡和其他疾病中也有作用，p75拮抗剂可能具有双重益处（例如神经保护和免疫调节）。事实上，在B细胞中抑制或耗竭p75^NTR在小鼠狼疮中是有效的。这一策略可能适用于其他炎症性疾病中proBDNF–p75^NTR上调的肾脏疾病。总的来说，靶向BDNF–TrkB轴进行肾脏保护可能涉及多种方法：给予BDNF肽或TrkB激动剂以增强信号；增强机体自身的BDNF产生（通过DPP-4抑制、运动等）；以及抑制加剧损伤的相反proBDNF–p75^NTR信号。每种方法都有挑战。直接BDNF肽递送受其半衰期短和潜在全身效应的限制。增强内源性BDNF是可行的，如上所述的药物和生活方式因素测试所证明。然而，困难在于特异性靶向肾脏。阻断proBDNF/p75^NTR可能使狼疮肾炎患者受益，但其在其他肾脏疾病中的效用尚不清楚。重要的是，全身性BDNF升高可能产生脱靶后果，因为BDNF影响神经系统。因此，可能需要肾脏靶向递送和受控激活。尽管存在这些挑战，现有数据支持继续研究肾脏疾病中的BDNF/TrkB调节剂。