副神经节瘤与类癌/神经内分泌肿瘤（NET）是两类典型的高分化神经内分泌肿瘤。[1]这两种肿瘤都具有类器官/嵌套生长模式（即所谓的“zellballen”结构）、血管丰富的间质、较强的神经内分泌标志物表达，且通过电子显微镜观察可见称为致密核心颗粒的神经分泌小泡；不过二者也存在本质差异。根据定义，体内各部位的类癌/NET都属于上皮性肿瘤，这一结论可通过角蛋白（ formerly称为细胞角蛋白）的表达在临床实践中得到证实。[2, 3]而副神经节瘤，也就是肾上腺外嗜铬细胞瘤，是一种起源于交感神经和副交感神经节的神经外胚层肿瘤，属于非上皮性肿瘤，其周围伴有类似施万细胞的支撑细胞。[4, 5]类癌/NET与副神经节瘤所分泌的激素不同，对应的临床综合征也有所不同，而且其体细胞和生殖细胞基因组变异也存在差异（详见讨论部分）。
肺类癌/NET占肺上皮肿瘤的2%，但近几十年来其发病率增长了5倍以上，这很可能是因为各类肺部影像检查的应用越来越广泛，使得这类肿瘤更容易被发现。[6]胸腔内的副神经节瘤多位于纵隔，主要分布在椎旁交感神经链上，极少数出现在主动脉肺动脉区及心包周围。[7]不过也有文献报道过原发性肺副神经节瘤的病例（详见讨论部分）。[8, 9, 10, 11, 12]肺类癌往往具有高度嵌套的生长形态，因此需要在临床诊断中与副神经节瘤进行鉴别。在胸腔标本及转移病灶中，就可能出现难以判断某种嵌套型神经内分泌肿瘤属于类癌还是副神经节瘤的情况。
在全身范围内，包括肺部，区分NET与副神经节瘤通常依赖于免疫组织化学指标，支持细胞的存在（通过S100和SOX10检测）以及角蛋白表达的缺失有助于诊断副神经节瘤。[7, 13, 14]然而多年来有多项研究指出，有一部分肺类癌完全不表达角蛋白[15, 16, 17, 18]，这也是世界卫生组织当前分类中提到约20%的肺类癌缺乏角蛋白表达的原因。[7]此外还有大量研究报道肺类癌中存在支持细胞。[19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31]综合这些情况，就出现了这样一个问题：将角蛋白表达和支撑细胞作为区分副神经节瘤与类癌的标准是否可靠？在我们的临床实践中，就曾遇到一些最初被误诊为副神经节瘤的肺类癌病例，原因是这些病例的角蛋白表达水平较低或呈阴性，同时存在支持细胞，这一现象凸显出两者表型重叠的临床重要性，也说明有必要进一步明确现有的诊断标准。此外，这类特征的潜在生物学意义也需要进一步研究。
在本研究中，我们对大量肺类癌样本（共109例）的角蛋白表达情况和支持细胞的存在情况进行了全面分析。我们不仅检测了常用的第一线角蛋白AE1/AE3和CAM5.2，还检测了两种在临床实践中广泛应用的其他角蛋白抗体（CK18、泛角蛋白OSCAR）。此外，我们还利用最新的肺类癌转录因子标志物（OTP、ASCL1、TTF1）和副神经节瘤转录因子标志物（GATA3、PHOX2B）以及对样本进行下一代测序分析。为了做对比，我们还分析了12例副神经节瘤样本和188例肠胰NET样本。另外，为明确这类特征的生物学意义，我们还研究了肺类癌中角蛋白表达较低且存在支持细胞的情况与各种临床病理特征之间的关联，其中包括最近根据ASCL1/OTP/HNF4A/HNF1A定义的类癌生物亚型。[32, 33, 34]
