复发性多发性硬化症中的空间异质性T1w/T2w比值变化与认知功能损害的关系

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Spatially Heterogeneous T1w/T2w Ratio Alterations in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Associations with Cognitive Impairment

　　鲁晓双|李学松|赵世龙|向荣佳|王文佳|何梦琪|胡德海|韩庆月|马德良|孙岩|段云云|宋阳 辽宁省大连市沙河口区西安路826号大连工业大学中心医院放射科，邮编116033 摘要 目的 T1w/T2w比值被认为是一种能够反映组织微观结构完整性的可行MRI生物标志物。本研究探讨了在复发缓解型多发性硬化症中不同脑组织类型和区域该比值的改变情况，以及其与认知功能和残疾程度的关联。方法 72名复发缓解型多发性硬化症患者和70名年龄及性别匹配的健康对照组接受了神经心理学测试和EDSS评分。使用MRTool进行T1w/T2w比值映射，从皮质灰质、深层灰质、白质高信号病灶、病灶周围白质以及正常白质中提取平均比值。区域分析则采用了JHU-ICBM-DTI-81白质图谱、Desikan-Killiany皮质图谱以及哈佛-牛津皮下结构图谱。病灶体素未被纳入感兴趣区域平均值计算。比较了两组间的差异，并通过多元线性回归分析该比值与EDSS评分及认知Z值的关联，同时调整了人口统计学因素、疾病相关变量、病灶负荷以及TIV值，采用FDR校正。结果 与对照组相比，复发缓解型多发性硬化症患者在白质高信号病灶处、病灶周围白质、双侧尾状核、穹窿、矢状层以及终丝处的T1w/T2w比值显著较低（p<0.001），而在壳核、苍白球、伏隔核处的比值较高（p<0.05），在脑干以及内囊的前后肢处比值也显著较低（p<0.001）。在左侧内嗅皮层、双侧尾状核以及左侧后丘脑辐射和矢状层的病灶部位，学习记忆表现与T1w/T2w比值呈正相关（β=1.397–3.505，所有指标经FDR校正后p<0.05）。结论 T1w/T2w比值在复发缓解型多发性硬化症的不同脑区域存在空间上的异质性变化，反映了其潜在的病理复杂性，有望成为评估认知功能障碍的优质神经影像学生物标志物。引言 多发性硬化症是一种慢性免疫介导的神经系统疾病，其特征为炎症性脱髓鞘和神经元退化，而认知功能障碍是该疾病负担的重要组成部分（Benedict等人，2020年）。高达65%的患者会出现认知功能障碍，这类障碍通常涉及信息处理速度、学习和情景记忆以及执行功能等方面，进而严重影响患者的日常生活质量（Benedict等人，2020年；Sumowski等人，2018年）。近期研究显示，复发缓解型多发性硬化症中的认知缺陷具有高度异质性，不同认知领域以及不同患者之间的差异较大（Mistri等人，2023年；Wu等人，2024年）。尽管认知表型分析和神经影像学研究已经确定了不同认知领域对应的特定MRI特征（Bouman等人，2024年；De Meo等人，2021年），但导致特定认知功能障碍的局部组织基础仍不完全清楚。这一知识空白尤为重要，因为传统的MRI检测指标，如病灶负荷和脑萎缩，只能解释有限比例的认知差异（Ojha等人，2025年）。因此，需要能够检测到弥漫性和区域性组织异常的、在临床上易于应用的影像学生物标志物，以便更准确地了解复发缓解型多发性硬化症中的认知受累情况。传统的MRI指标，包括T2加权成像下的病灶负荷、T1加权成像下的低信号病灶体积以及区域脑萎缩，只能解释多发性硬化症中部分认知功能障碍，这种现象被称为认知临床放射学悖论（Davis，2013年；Ojha等人，2025年）。越来越多的证据表明，认知功能障碍不仅与局灶性病灶负荷有关，还与正常外观的白质和灰质中的弥漫性异常、特定传导通路的白质损伤以及分布式皮质-皮下网络的功能紊乱有关（Jandric等人，2022年；Ravano等人，2021年；Schoonheim等人，2022年；Winter等人，2021年）。虽然诸如扩散成像、磁化转移成像、髓鞘-水成像以及定量磁化率成像等先进的定量MRI技术能为这些病理过程提供有价值的见解，但由于需要额外的扫描、不同的操作流程以及复杂的后续处理要求，这些技术在临床上的应用仍然受到限制（van den Boogaard等人，2026年；Wattjes等人，2021年）。正是由于这些限制，那些在临床上易于应用的生物标志物在大规模和多中心研究中显得尤为重要。T1加权/T2加权信号强度比值作为一种实用且临床可行的MRI生物标志物，无需额外增加扫描时间，即可从常规获取的T1w和T2w图像中得出，因此特别适合用于回顾性分析以及大规模临床研究（Boaventura等人，2024年）。这一比值最初是为了高分辨率绘制皮质髓鞘结构而提出的，它结合了T1w和T2w两种对比度的优势，同时在一定程度上减少了共同的强度偏差，从而提高了对组织微观结构变化的敏感度（Glasser和Van Essen，2011年；Righart等人，2017年）。通过适当的预处理、强度标准化以及传输场校正，T1w/T2w比值映射显示出良好的重测信度和不同研究地点之间的重复性，这为其在多中心及纵向研究中的应用提供了依据（Arshad等人，2016年；Glasser等人，2022年；Nerland等人，2021年）。重要的是，T1w/T2w比值应被视为一种反映组织微观结构完整性的半定量标志物，而非专门针对髓鞘的指标，它体现了脱髓鞘、轴突损伤、铁沉积、炎症、水肿以及组织修复等多种因素的综合影响（Boaventura等人，2024年；Margoni等人，2022年；Rocca等人，2023年）。因此，对T1w/T2w比值变化的生物学解读本质上具有区域依赖性，在白质和深层灰质结构之间可能存在差异。先前的研究已经证明，T1w/T2w比值映射对多发性硬化症病灶、正常白质以及深层灰质中的异常，以及与疾病进展相关的纵向变化都具有敏感性（Boaventura等人，2022年；Preziosa等人，2021年）。然而，尽管有越来越多的证据表明T1w/T2w比值的变化与临床残疾程度、病灶负荷以及疾病进展之间存在关联（Boaventura等人，2022年；Cooper等人，2021年；Margoni等人，2022年），但其在复发缓解型多发性硬化症中与认知功能障碍的关联仍不完全清楚，尤其是在不同认知领域之间的差异方面。此外，很少有研究系统地分析过以病灶为中心的梯度、特定传导通路的正常白质路径以及深层灰质中T1w/T2w比值的空间异质性，或者探究它们在排除病灶负荷和脑萎缩影响之外对认知功能的独立贡献。据我们所知，目前还没有任何研究同时探讨过在复发缓解型多发性硬化症中，以病灶为中心、基于图谱的特定传导通路白质以及深层灰质中的T1w/T2w比值变化与特定认知功能之间的关系。因此，本研究旨在分析复发缓解型多发性硬化症中以病灶为中心、特定传导通路白质以及深层灰质中的T1w/T2w比值变化，并确定它们在排除病灶负荷和脑萎缩影响之外与认知功能的关联。我们假设，T1w/T2w比值的变化不仅存在于可见病灶区域，还会出现在外观正常的组织中，并且独立地与认知功能障碍相关。研究对象与MRI检查 这项回顾性队列研究共纳入了72名右利手复发缓解型多发性硬化症患者以及70名在年龄和性别上与之匹配的右利手健康对照组，这些受试者均于2019年1月至2024年3月期间从中国北京天坛医院和大连工业大学中心医院依次招募而来。所有患者的入选标准如下：(a) 符合2017年修订的McDonald诊断标准，被诊断为临床确诊的复发缓解型多发性硬化症（Thompson AJ，2018年），且不存在……参与者表1展示了研究人群的人口统计学、临床特征以及常规MRI指标。与健康对照组相比，复发缓解型多发性硬化症患者的白质高信号体积显著更高（p<0.001），TIV值更低（p<0.05），皮质平均厚度也更低（p<0.001）。连续变量以中位数及相应的四分位距表示，分类变量则以百分比形式呈现。HCs：健康对照组；RRMS：复发缓解型多发性硬化症；IQR：四分位距；主要研究结果 在这项横断面复发缓解型多发性硬化症队列研究中，T1w/T2w比值映射显示出了空间上的异质性微观结构变化。与健康对照组相比，患者在白质高信号病灶、病灶周围白质、双侧尾状核以及某些白质传导通路处的比值较低，而在其他深层灰质及主要投射通路处的比值则较高。出乎意料的是，整体正常白质区域的比值没有显著差异，而特定传导通路却存在显著异常，这说明整体平均可能会掩盖区域间的异质性。结论 本研究表明，复发缓解型多发性硬化症患者的白质和灰质中的T1w/T2w比值存在空间上的异质性变化，包括从病灶到病灶周围再到正常白质的梯度变化、特定传导通路的双向变化以及深层灰质中不同核团的特异性变化。区域性的T1w/T2w比值变化与学习记忆功能存在关联，且这种关联不受整体病灶负荷和脑萎缩的影响，这表明该比值有望作为一种可扩展且临床上易于应用的影像学生物标志物，用于评估认知功能障碍的情况。CRediT作者贡献说明 鲁晓双：论文初稿撰写、方法学研究、概念设计、正式分析、可视化处理。李学松：资源筹备、论文初稿撰写。赵世龙：研究实施。向荣佳：方法学研究。王文佳：正式分析。何梦琪：研究实施。胡德海：可视化处理。韩庆月：研究指导。马德良：数据整理。孙岩：软件应用。段云云：论文审阅与编辑、概念设计。宋阳：论文审阅与编辑、研究指导、项目管理工作。资金来源 本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何特定资助。数据可用性 数据将在收到请求后提供。关于 manuscript 编写过程中生成式AI及AI辅助技术的声明 在撰写本文时，作者使用了AI语言模型（GPT-5.2）来协助优化文章语言，所有科学内容均由作者亲自核实。在使用该工具之后，作者对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表的文章内容承担全部责任。CRediT作者贡献说明 鲁晓双：论文初稿撰写、可视化处理、方法学研究、正式分析、概念设计。李学松：论文初稿撰写、资源筹备。赵世龙：研究实施。向荣佳：方法学研究。王文佳：正式分析。何梦琪：研究实施。胡德海：可视化处理。韩庆月：研究指导。马德良：数据整理。孙岩：软件应用。段云云：论文审阅与编辑、概念设计。宋阳：论文审阅与编辑、研究指导、项目管理工作。利益冲突声明 作者声明自己没有已知的、可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。致谢 作者感谢所有参与研究的受试者。