《Neurobiology of Aging》：Chronic traumatic encephalopathy: A devastating legacy of repetitive concussion
编辑推荐：
重复性轻度和亚轻度创伤性脑损伤（TBI）与慢性创伤性脑病（CTE）的关联日益明确，然而，如何通过连贯的机制框架将暴露与长期神经退行性变联系起来，仍是核心挑战。研究人员在此综合流行病学、神经病理学和临床研究证据，以界定从重复性损伤到疾病的连续过程。原发性损伤触发
重复性轻度和亚轻度创伤性脑损伤（TBI）与慢性创伤性脑病（CTE）的关联日益明确，然而，如何通过连贯的机制框架将暴露与长期神经退行性变联系起来，仍是核心挑战。研究人员在此综合流行病学、神经病理学和临床研究证据，以界定从重复性损伤到疾病的连续过程。原发性损伤触发继发性级联反应，包括线粒体功能障碍、代谢应激、神经炎症以及跨神经元、胶质和血管区室的轴突损伤，这些因素随时间推移促进蛋白质错误折叠及进行性病理改变，涉及tau蛋白、淀粉样前体蛋白（APP）和TDP-43。CTE以皮层脑沟深处血管周围过度磷酸化tau蛋白积聚的独特模式为特征，将损伤相关的生物力学应变和血管易感性与空间定位的疾病进展联系起来。这些病理过程导致临床表现具有高度异质性，目前的诊断框架及新兴影像学和液体生物标志物仅能部分捕捉这些特征，且特异性仍然有限。实验模型（包括体内系统和人源3D体外平台）为CTE病理生物学的特定方面提供了互补性见解，但尚无单一模型能够完全再现疾病轨迹。综上所述，本综述将CTE重新界定为从暴露到神经退行性变的机制性连续体，强调了诊断和建模方面的关键空白，并确定了推进在体检测和治疗开发的优先方向。
1. 创伤性脑损伤作为进行性神经退行性变的驱动因素
1.1. 创伤性脑损伤（TBI）
创伤性脑损伤（TBI）是全球死亡和长期残疾的主要原因，每年估计有6900万新发病例。其中大多数为轻度TBI（mTBI），占所有报告病例的70–90%。TBI被定义为由外部机械力作用于头部导致正常脑结构或功能破坏的事件。虽然初始撞击造成直接机械损伤，但这仅是复杂过程的起始点。原发性损伤迅速演变为数小时至数周内展开的继发性级联反应，涉及线粒体功能障碍、代谢紊乱、神经炎症、轴突损伤、蛋白质错误折叠（如淀粉样前体蛋白APP、tau蛋白和43kDa反式激活反应DNA结合蛋白TDP-43）以及最终的细胞死亡。这些过程由神经元、胶质细胞和血管细胞之间的动态相互作用所驱动，在初始损伤后很长时间内持续放大和维持损伤。TBI后的临床结局高度可变，部分个体完全恢复，而另一些则经历持续的认知、行为或运动障碍。这种变异性可能反映了损伤特征和生物学反应的差异，包括损伤负担、频率和生物力学特征与个体易感性的相互作用。
1.2. 重复性轻度脑创伤与慢性创伤性脑病（CTE）的出现
重复性轻度脑撞击，包括震荡性和亚震荡性损伤，日益被公认为重大公共卫生问题。早期Talavage、Nauman及其同事的研究对界定亚震荡性损伤为青少年运动员中具有生物学意义的表型起到了关键作用。在学校橄榄球队列中，这些研究表明无临床诊断脑震荡的球员仍可能出现神经认知表现、基于任务的fMRI激活和静息态功能连接性的可测量异常。后续工作将累积性头部撞击暴露与扩散MRI上的白质扩散系数变化联系起来。这一工作体系挑战了"无症状即无脑损伤"的假设，并引入了"亚临床"损伤状态的概念。
每年数百万此类损伤发生在运动员和军事人员中，常因症状轻微或延迟而未报告。流行病学和病理学证据支持TBI与神经退行性疾病后期发展之间的联系。CTE与轻度和重复性损伤关联最强，而中重度TBI则更常与阿尔茨海默病（AD）或帕金森病（PD）相关。CTE本身并非新发现的疾病，1928年首次被描述为拳击手中的"拳击手综合征"或"拳击手痴呆症"，但多年来主要局限于法医和神经病理学文献。2005年，Bennett Omalu博士及其同事报道了首例前NFL球员中经神经病理学确诊的CTE病例，识别出血管周围tau病理和神经退行性变，这一里程碑式的发现将领域关注点从拳击手扩大到更广泛的接触性运动运动员和军事退役人员群体，并建立了现在定义该疾病的tau蛋白病理分子框架。
TBI的机制根据致伤力的性质而有显著差异，可分为钝性撞击、加速-减速损伤和爆炸诱发的神经创伤。钝性损伤通常产生撞击部位的局灶性皮层-皮层下损伤；加速-减速力（在美式橄榄球和拳击等接触性运动中占主导）通过白质束的旋转剪切诱导机械性轴突变形，尤其与脑沟深处及灰白质交界处的应变集中相关；爆炸诱发的TBI（在军事人员中占主导）涉及头部施加的振荡加速-减速循环作为主要闭合性颅脑损伤驱动因素的 distinct 机制。这些损伤亚型可能赋予CTE差异但趋同的易感性。
神经病理学研究证实，即使无临床认可的脑震荡，重复性轻度创伤也与CTE病理相关。关键特征包括过度磷酸化tau（p-tau）的积累、TDP-43病理，以及跨膜蛋白106B（TMEM106B）等基因变异。CTE的神经病理学定义是神经元、星形胶质细胞和血管周围区域在皮层脑沟深处的p-tau聚集体。冷冻电子显微镜揭示CTE中的p-tau纤维与AD中的结构差异，支持其作为独特tau蛋白病的分类。此外，tau病理的分布也不同：在CTE中，聚集体主要定位于皮层II/III层，并广泛延伸至海马各亚区；而在AD中则集中于IV/V层且主要局限于海马CA1区。这种独特的空间分布可能反映了潜在的生物力学和对损伤的细胞反应。
1.3. CTE的临床特征与拟议诊断框架
CTE的临床表现广泛且异质性高，通常在中年出现，常在活跃暴露期后数年至数十年。这些症状既不特异也不足以在生前确诊，部分无症状个体在尸检时被发现患有CTE，凸显了建立可靠生前诊断标准的基本挑战。几种临床和病理分类框架被提出以解决这一空白，McKee等的神经病理学分期系统将CTE分为基于p-tau病理程度和分布的四个进展期（I-IV），而Stern等提出的症状导向框架及后来的创伤性脑病综合征（TES）共识标准则提供了生前适用的临床切入点，但这些临床框架不能直接对应特定的分子负荷。
1.4. mTBI和CTE中的性别差异
生物学性别是重复性脑损伤反应的重要但研究不足的决定因素。大多数mTBI和CTE研究集中于男性，反映了接触性运动男性运动员和军事队列男性成员的主导地位。人体研究常报告女性TBI后长期功能结局较男性更差，而临床前动物研究则常显示雌性在细胞和分子水平恢复更有效。这种差异可能反映研究设计差异，也可能源于生物学因素：轴突结构、颈部力量和脑生物力学的性别依赖性变异可能影响损伤的 magnitude 和分布，而免疫反应和线粒体功能的差异可能改变损伤消退与持续病理之间的平衡。雌激素通过雌激素受体（ER）信号（包括ERα、ERβ和G蛋白偶联受体GPER1）对小胶质细胞发挥抗炎作用，孕激素则通过减轻脑水肿、抑制神经元凋亡和调节水通道蛋白-4表达来发挥作用。
2. CTE的临床、解剖学和分子特征
2.1. CTE的临床表现
关于CTE临床特征的大部分知识来自尸检研究和回顾性分析。真实发病率和患病率仍不确定，部分原因是由于轻度脑震荡和亚脑震荡损伤的诊断标准不一致，且许多病例在生前未被识别。已知风险因素仍不明确，但重复性钝性撞击、爆炸暴露和加速-减速力均与风险增加相关。McKee等在大规模系列研究中报告了平均发病年龄为44.3岁（范围16-83岁），症状通常在退役后平均14.5年开始出现。重要的是，临床综合征不同于单次脑震荡或亚脑震荡损伤的长期效应，CTE反映的是多年积累的进行性分子和表观遗传改变，最终破坏神经元和胶质细胞功能并产生不同的临床表型。
早期特征常包括情绪和行为障碍，如易激惹、判断力差、冒险行为和抑郁。随着疾病进展，出现认知障碍， memory、注意力和执行功能缺陷最为常见。晚期可能出现运动障碍，包括步态不稳、言语困难和帕金森样特征。在老年患者中，CTE可与其他神经退行性疾病共存，包括路易体病（LBD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），进一步使诊断和临床管理复杂化。
2.2. CTE的解剖学改变
尽管许多临床表现已在有重复性脑创伤史的个体中被描述，CTE的确诊仍依赖尸检分析。组织化学和免疫组织化学研究揭示皮层和皮层下区域多灶性或弥漫性过度磷酸化tau病理，常伴有纤维性星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活。这些结构和细胞改变并非均匀分布，而是反映了对重复性机械应力、代谢需求和神经炎症信号的区域特异性易感性。
随着病理进展，CTE与广泛的结构性脑改变相关，包括脑重量减轻；灰质和白质萎缩，尤其是额叶和颞叶；丘脑、下丘脑和乳头体变性。脑室扩大、透明隔腔、中隔穿孔、胼胝体变薄以及蓝斑和黑质脱色素也频繁报告。萎缩部位与临床症状相关：额颞叶变性导致易激惹、冲动、攻击性和认知障碍；内侧颞叶和边缘结构损伤与抑郁、焦虑和短期记忆缺陷相关；丘脑和下丘脑萎缩损害注意力和信息处理，并可干扰血压、心率和呼吸的自主调节；乳头体体积减小进一步损害记忆形成；黑质和蓝斑变性可能构成帕金森样运动特征的基础。
2.3. CTE进展的分子病理学
CTE的神经病理学反映了TBI的累积性和进行性后果，源于细胞稳态和细胞间信号的持续破坏，包括tau修饰、淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积、神经元和轴突丢失、神经炎症和血脑屏障破坏。这些过程并非孤立发生，而是相互作用驱动自我持续的损伤循环。
异常磷酸化的微管相关蛋白tau被认为是CTE的决定性分子特征。Tau通常稳定微管并支持轴突运输。异常磷酸化降低tau与微管的亲和力，导致微管去稳定化。游离的tau蛋白自我聚集成不溶性配对螺旋丝和更高阶组装体，破坏细胞完整性。在早期CTE中，过度磷酸化tau见于脑沟深处和血管周围密集的神经元和胶质细胞簇中。随着疾病进展，这些 initially 斑块状沉积扩散至广泛皮层、内侧颞叶和皮层下区域。
在微观水平，CTE的特征是额叶和颞叶皮层中的p-tau阳性神经原纤维缠结（NFTs）、神经毡丝（NTs）和胶质缠结（GTs）。TDP-43包涵体也存在，尤其在晚期tau病理的病例中，为疾病过程增加了另一层蛋白质病。相比之下，Aβ沉积在CTE中不一致，而神经炎Aβ斑块是AD的核心特征。尽管CTE中的tau亚型与AD中的无法区分，但其分布不同：在CTE中，病灶聚集于脑沟深处、小血管周围和浅层皮层内；而在AD中，tau聚集体通常定位于较深皮层层，在海马CA1中最为突出。
3. 生前定义CTE：生物标志物、遗传易感性和诊断方法
3.1. 生物标志物
过去十年，CTE生物标志物的搜索加速，驱动力在于需要在目前依赖尸检诊断的情况下在生前定义该疾病。早期将重复性轻度损伤与tau病理联系起来的神经病理学观察，凸显了建立可靠诊断标志物的需要。自2011年以来，关于CTE及相关生物标志物研究的PubMed出版物增加了20-30倍。
影像学方法如磁共振成像（MRI）、功能MRI（fMRI）、磁敏感加权成像（SWI）、弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱（MRS）和正电子发射断层扫描（PET）已被改造用于检测重复性损伤后的结构和功能性脑改变。fMRI提供功能改变的见解，对亚脑震荡创伤后的工作记忆缺陷敏感，但需要伤前基线扫描且成本高、可及性有限。DTI广泛用于通过绘制白质束中的水扩散来检测弥漫性轴突损伤，Holleran等在10例确诊CTE患者中发现脑沟深处轴突中断与tau沉积共定位。MRS提供神经和轴突损伤相关代谢物的非侵入性评估，Lin等应用二维局部相关波谱技术（L-COSY）发现前职业运动员谷氨酸/谷氨酰胺和胆碱水平升高。PET能够检测区域代谢异常并使用特异性示踪剂进行tau沉积的在体测量，Stern等使用flortaucipir PET（tau）和florbetapir PET（Aβ）发现前NFL球员额上、内侧颞叶和左侧顶叶皮层tau沉积增加，而淀粉样蛋白-β基本缺失。
液体生物标志物方面，血液因其可及性和微创采集而特别有吸引力。广泛研究的血液标志物包括：反映轴突损伤的神经丝轻链（NFL）、反映星形胶质细胞损伤的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、星形胶质细胞损伤后释放的S100B，以及作为神经元标志物的泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）。脑脊液（CSF）提供更直接的脑环境联系，新发现的胶质淋巴系统推动了对CSF和组织间液如何通过星形胶质细胞水通道蛋白-4（AQP4）调节的血管周围途径清除脑实质中包括tau和淀粉样蛋白-β等代谢物的理解。外泌体tau近年来受到特别关注，从血液中分离的神经元和胶质细胞分泌的外泌体携带反映中枢神经系统的分子货物，可能克服血浆tau浓度低的挑战。
3.2. 遗传因素
尽管CTE日益受到重视，其遗传贡献仍定义不清，被认为主要作为疾病易感性和进展的修饰因子而非直接因果驱动因素。少数候选基因已被反复牵涉于CTE，包括载脂蛋白E（APOE）、微管相关蛋白tau（MAPT）和跨膜蛋白106B（TMEM106B）。APOE ε4等位基因似乎加剧tau过度磷酸化和神经炎症；MAPT H1单倍型更常与tau聚集相关；TMEM106B的小等位基因（rs3173615）与降低的磷酸化tau、较低炎症水平和降低的生前痴呆几率相关。全基因组方法还鉴定了其他候选通路，包括免疫相关基因（特别是CCL2）的上调、线粒体功能障碍证据，以及皮层脑沟特有的分子变化。
4. 研究CTE的有前景的方法
4.1. 体内模型
实验体内模型应运而生，以解决人体工作无法轻易填补的空白。啮齿类动物和大型动物平台重现界定的生物力学和时间线，允许从最初几分钟到进展和消退的观察，系统性控制损伤剂量和间隔，以及在可重复条件下进行靶向通路扰动。广泛使用的范式包括控制性皮层撞击、落重、侧向液体打击（LFP）和爆炸超压暴露。LFP模型是TBI最广泛验证的啮齿动物范式之一，通过向完整硬膜施加流体压力脉冲产生分级损伤。重复LFP方案已被证明可诱导进行性tau磷酸化、轴突损伤和神经炎症，部分再现早期CTE病理。然而，这些模型存在重要限制：物种间细胞结构、免疫系统和寿命的差异限制直接转化；许多模型不通过基因操作无法发展数十年尺度的神经退行性变；扩展到具有更接近脑力学的物种带来巨大的成本、基础设施需求和伦理负担。
关键问题是给定模型不仅是否诱导脑损伤，而且是否准确复制人类CTE的特定病理特征。啮齿动物模型中，重复性闭合头部撞击和LFP范式一致地再现血管周围tau磷酸化、白质轴突损伤、小胶质细胞激活以及记忆和执行功能缺陷，对应于早期CTE（I-II期），但特征性的脑沟深处p-tau病灶定位难以在无脑回（lissencephalic）的啮齿动物脑中建模。大型动物模型（特别是雪貂、猪和绵羊）提供脑回（gyrencephalic，有褶皱的）脑结构，更近似人类TBI的生物力学环境，更好地再现脑沟深度应变模式和定义CTE病理的血管周围病灶分布。
4.2. 体外模型
体外系统通过提供可控和可扩展实验格式中的人体相关生物学，解决了人体和体内模型的关键局限。三维工程化组织和高级共培养允许直接访问损伤后最早的分钟和小时，数周至数月的纵向追踪，以及遗传或药理学扰动的因果探究。体外平台允许精确控制细胞组成：神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞和周细胞可按定义比例组合，并额外控制发育阶段和供体背景，包括使用患者来源诱导多能干细胞捕获特定风险等位基因和性别相关差异。
在可用平台中，仅部分能可靠承受和再现创伤性损伤范式。三维基于支架的培养目前为最稳定的多细胞人类系统应用控制损伤提供环境，而类器官、组装体和微流控芯片在损伤条件下需要进一步优化以确保可重复性。研究人员所在团队使用长期多细胞人源3D基于支架的脑模型，展示了在可控人源系统中可重复地模拟损伤诱导神经退行性变关键特征的能力。这些平台整合神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和血管组分于结构稳定的支架内，允许应用界定的机械损伤范式和病理进展的纵向追踪。损伤后，这些系统再现早期线粒体功能障碍、持续神经炎症信号和进行性tau磷酸化，同时捕获神经血管单位破坏和细胞间通讯受损。
体内和体外模型系统本身并非终点，而是连接生物力学暴露与分子病理学及最终临床疾病的更广泛转化管道的必要组成部分。啮齿动物和大型动物模型提供损伤后早期级联和脑沟深度病灶形成的生物力学决定因素的机制性访问，而人源3D体外系统提供遗传保真度、细胞类型分辨率和人源生物学背景中病理生物学进展的纵向访问。这些系统中出现的生物标志物，包括p-tau、NfL、GFAP和TDP-43共病理标志物，与通过DIAGNOSE CTE等项目在活体患者队列中验证的分析物相同。这种实验性与临床生物标志物发现的融合，代表了该领域建立目前严重缺乏的生前诊断工具的最有前景路径之一。
