不安腿综合征决定了周期性肢体运动是否与睡眠呼吸障碍中的血脂变化有关

《Sleep Medicine》：Restless Legs Syndrome Determines Whether Periodic Limb Movements Are Associated with Altered Lipid Profiles in Sleep-Disordered Breathing

　　

阿伦·尤吉诺维奇|劳拉·罗德曼

美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院神经生物学系，邮编02115

摘要

研究目的

在睡眠障碍性呼吸疾病患者中，睡眠期间出现周期性肢体运动较为常见，但这种现象与心血管代谢指标之间的独立关联尚不明确。常与周期性肢体运动同时出现的不安腿综合征可能会影响二者之间的关系。本研究旨在探讨周期性肢体运动是否独立于其他因素与睡眠障碍性呼吸疾病的心血管代谢风险相关，以及不安腿综合征是否会影响这种关联。

研究方法

本研究基于NSRR APOE数据集中的643名成年人（平均年龄45.9岁，59.4%为男性）开展横断面分析，这些数据包含了实验室多导睡眠监测结果、周期性肢体运动指数、不安腿综合征评估以及空腹时的心血管代谢检测数据。研究通过多元回归分析，调整年龄、性别、BMI和血氧饱和度指数等因素，探究对数转换后的周期性肢体运动指标与各检测结果之间的关联。随后，通过在模型中加入交互项，进一步研究周期性肢体运动与血脂水平之间的关联是否因不安腿综合征的存在而有所差异。研究还采用了本杰明-霍赫伯格假发现率校正方法。

研究结果

经过假发现率校正后，周期性肢体运动本身与任何心血管代谢指标之间均无显著关联（所有指标的假发现率p值均≥0.17）。不过，不安腿综合征的存在显著影响了周期性肢体运动与血脂水平之间的关系：高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的相关性均具有显著性（相应β值分别为4.33、8.17和12.29，假发现率p值均小于0.001）。在患有不安腿综合征的群体中，周期性肢体运动频率越高，血脂水平越高；而在没有不安腿综合征的群体中，周期性肢体运动频率越高，血脂水平反而越低。这种关联方向的反转表明，周期性肢体运动的代谢意义取决于是否存在不安腿综合征。

研究结论

单独来看，周期性肢体运动无法预测睡眠障碍性呼吸疾病患者的心血管代谢风险。但不安腿综合征会显著改变周期性肢体运动与血脂水平之间的关系。周期性肢体运动与不安腿综合征共同存在时，会形成一种独特的心血管代谢特征，这类人群可能需要接受针对性的血脂监测。

引言

睡眠期间的周期性肢体运动是一种重复性的、规律性的腿部运动现象，在普通人群中的发生率为4%到11%，而在睡眠障碍性呼吸疾病患者中的发生率则要高得多，据报道可达20%到40%[1]、[2]。虽然传统上认为周期性肢体运动只是睡眠障碍的伴随症状，但越来越多的证据表明它可能对健康产生更广泛的影响。每次周期性肢体运动都会引发短暂的自主神经功能活跃，表现为心率加快、收缩压上升最多可达22毫米汞柱，以及交感神经兴奋，从而在整夜时间内形成反复出现的血液动力学压力波动[3]、[4]。

这种夜间交感神经兴奋现象使得人们开始研究周期性肢体运动是否可能成为心血管疾病的危险因素。流行病学研究显示，较高的周期性肢体运动指数与高血压发病、左心室肥厚以及心血管疾病的发生存在关联[5]、[6]、[7]。然而，关于周期性肢体运动与特定心血管代谢指标，尤其是血脂参数之间直接关联的证据仍然有限且存在矛盾[8]。目前尚不清楚周期性肢体运动是独立导致血脂紊乱的原因，还是仅仅反映了潜在的交感神经功能异常的表现。

了解周期性肢体运动对代谢的影响不仅具有学术价值，还具有临床意义。因为周期性肢体运动和不安腿综合征都是可以治疗的疾病。多巴胺激动剂、α-2-δ受体配体以及铁剂补充都可以有效减轻周期性肢体运动的程度[9]，这意味着它们所导致的代谢异常也可能是可改善的。如果周期性肢体运动或其背后的病理机制确实会导致血脂紊乱，那么有效的治疗措施除了能够缓解症状外，还能为患者带来心血管方面的益处。此外，越来越多的流行病学证据表明，不安腿综合征与代谢综合征、胰岛素抵抗以及心血管事件之间存在关联[10]、[11]，这也就引发了这样一个问题：周期性肢体运动是否可以作为一种量化指标，用于评估这类人群的心血管疾病风险。

另外，这一关系中还有一个重要但尚未得到充分研究的因素，那就是不安腿综合征。不安腿综合征与周期性肢体运动常常同时出现，但二者实际上属于不同的病理机制。周期性肢体运动是通过多导睡眠监测能够客观检测到的现象，而不安腿综合征则是一种感觉运动障碍，其特征是患者有强烈的移动双腿的欲望，其病理机制较为复杂，涉及多巴胺功能异常、缺铁以及中枢神经敏感化等问题[12]、[13]。重要的是，不安腿综合征本身也与心血管疾病、代谢综合征以及血脂代谢异常存在关联[14]、[15]。因此，不安腿综合征的存在可能会影响周期性肢体运动的代谢意义，要么是因为二者都存在多巴胺功能异常，进而加剧了交感神经的兴奋，要么是因为不安腿综合征本身就代表着一种具有更高心血管风险的特殊病理状态。其中，铁-多巴胺轴的作用尤为关键。脑部缺铁会导致不安腿综合征患者的多巴胺功能异常，而铁元素还可以通过HIF-1α和SREBP途径调节肝脏的血脂代谢[16]、[17]，这就为不安腿综合征的病理机制与血脂代谢之间的关联提供了合理的解释。

我们利用NSRR APOE数据集开展了这项研究，该数据集包含643名患有睡眠障碍性呼吸疾病的成年人，这些数据涵盖了他们的大规模多导睡眠监测结果、心血管代谢检测数据以及不安腿综合征评估结果。我们通过这项研究来验证两个假设：第一，周期性肢体运动独立于其他因素与睡眠障碍性呼吸疾病患者的心血管代谢风险因素存在关联；第二，不安腿综合征的存在会改变周期性肢体运动与心血管代谢指标之间的关系。此外，我们还研究了周期性肢体运动与缺氧之间的相互作用，并进行了预先设定的亚组分析和敏感性分析，以评估研究结果的稳定性。

研究内容概要

研究对象

我们分析了NSRR APOE数据集中的数据，该数据集来自2003年到2007年间在斯坦福睡眠障碍诊所接受过检查的、疑似患有睡眠障碍性呼吸疾病但尚未接受治疗的成年人群（研究负责人为J. Yesavage，研究项目编号为NIH R01 HL71515）[18]、[19]。这些参与者都接受了完整的多导睡眠监测、周期性肢体运动检测、ApoE基因分型以及空腹时的心血管代谢检测。研究中排除了使用持续气道正压通气设备的患者。在总共712名参与者中，有643人的周期性肢体运动数据完整，这些人构成了本研究的主要分析对象。

研究对象

最终用于分析的样本包括643名成年人（平均年龄为45.9±13.8岁，59.4%为男性，平均BMI值为27.1±6.5千克/平方米）。在这些参与者中，有195人（占比30.3%）的周期性肢体运动频率大于或等于15次/小时，属于较高水平；而448人（占比69.7%）的周期性肢体运动频率低于15次/小时。将这些参与者按照周期性肢体运动频率分为三组：257人（占比40.0%）的周期性肢体运动频率低于5次/小时，191人（占比29.7%）的周期性肢体运动频率在5到15次/小时之间，还有195人（占比30.3%）的周期性肢体运动频率大于或等于15次/小时（详见补充表S1）。那些周期性肢体运动频率较高的参与者年龄更大（平均年龄为50.3岁，而另一组为44岁，p值小于0.001），氧饱和度离散指数也更高（中位数值分别为5.9和4，p值小于0.001），而且他们更有可能存在其他相关的健康问题。

讨论

在这项针对643名患有睡眠障碍性呼吸疾病的成年人的横断面研究中，我们发现，在经过多重检验校正后，周期性肢体运动本身与心血管代谢风险因素之间并无显著独立关联。不过，我们发现不安腿综合征会显著影响周期性肢体运动与血脂水平之间的关系，其中高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及总胆固醇的相关性都具有高度显著性。据我们所知，这是首项证明周期性肢体运动的代谢意义会因不同因素而发生变化的研究。

研究结论

单独来看，周期性肢体运动无法独立预测患有睡眠障碍性呼吸疾病的成年人群的心血管代谢风险。但不安腿综合征的存在会显著改变周期性肢体运动与血脂水平之间的关系，尤其是高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的相关性均存在显著差异。这说明周期性肢体运动与不安腿综合征共同存在时，会形成一种独特的心血管代谢特征，这种特征可能反映了慢性多巴胺功能异常、铁元素代谢紊乱以及交感神经功能异常所带来的更广泛的健康影响。

这些研究结果具有直接的临床应用价值，

作者贡献说明

阿伦·尤吉诺维奇：负责文章的审阅与编辑工作、初稿撰写、数据可视化处理、结果验证、研究监督、软件使用、项目管理、方法设计、实验实施、正式数据分析、数据整理以及研究概念的构建。劳拉·罗德曼：负责文章的审阅与编辑工作、初稿撰写以及项目管理工作。

伦理声明

最初的APOE研究已经获得了斯坦福大学机构审查委员会的批准（研究方案编号为76791）。所有参与者都签署了书面知情同意书。本次的二次分析所使用的数据是通过国家睡眠研究资源机构，在遵守相关数据使用协议的前提下获取的匿名数据。

利益冲突声明

无。

数据可用性

NSRR APOE数据集可通过国家睡眠研究资源机构获取（网址为https://sleepdata.org，该链接可打开新窗口），可供非商业研究用途使用。

资金支持

最初的APOE数据集是由美国国立卫生研究院资助的（研究项目编号为R01 HL71515，研究负责人为J. Yesavage）。而本次的二次分析则没有获得任何特定的资金支持。

利益冲突声明

? 作者声明自己不存在任何已知的、可能影响本研究结果的财务利益关系或个人关系。

致谢

美国国立卫生研究院的资助（研究项目编号为5R01HL71515-3）。而国家睡眠研究资源机构则得到了美国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所的资助（资助项目编号为R24 HL114473和75N92019R002）。