综述：作为抗氧化与抗炎生物活性物质的昆虫药理资源：化学基础、作用机制、药理学证据及转化挑战

《Antioxidants》：Ulomoides dermestoides as an Insect Pharmacological Resource of Antioxidant and Anti-Inflammatory Bioactive Substances: Chemical Basis, Mechanisms of Action, Pharmacological Evidence, and Translational Challenges

　　

Ulomoides dermestoides（杨虫）是一种拟步甲科甲虫，在亚洲和拉丁美洲的传统医学中均有使用。虽然粗提物对炎症、氧化应激及其他病症显示出一定效果，但对其生物活性物质、作用机制和转化潜力的系统整合仍然缺乏。本综述整合了其化学基础，包括挥发性苯醌、萜烯和烯烃，以及非挥发性脂肪酸、蛋白质（抗氧化酶、糖蛋白）和酚类化合物。药理学证据表明其对活性氧（ROS）、细胞因子、白细胞募集、内皮活化和血栓炎症具有多靶点调节作用。近期进展包括抗氧化蛋白质复合物的蛋白质组学鉴定、帕金森病模型中的神经保护作用、染色体水平基因组组装，以及UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2a（UGP2A）糖蛋白的分离，该糖蛋白部分通过toll样受体4/髓样分化因子88（TLR4/MyD88）介导的内皮抗炎效应缓解血栓形成。然而，大多数证据仍为临床前阶段，依赖于未标准化的粗提物，且含苯醌组分显示出潜在的细胞毒性和遗传毒性。未来研究应整合生物测定引导的分离、结构表征、多组学、药代动力学/药效学（PK/PD）分析、标准化质量标志物以及严格的安全性评价，以将U. dermestoides从经验性昆虫源药用资源转化为科学验证的临床前抗氧化和抗炎候选物质来源。

1. 1.
   引言
   天然产物仍是发现抗氧化和抗炎生物活性物质的重要来源，氧化应激和慢性炎症是代谢性疾病、神经退行性疾病、血管损伤、肿瘤相关微环境及衰老相关组织损伤的常见病理机制。与植物和海洋生物相比，药用昆虫受到的系统性关注较少；然而，昆虫拥有化学多样性的小分子、肽、多糖、脂质、酶以及由进化保守的应激反应系统产生的防御分泌物。因此，昆虫药理学可在传统动物源药物、食物源生物活性物质与现代天然产物药理学之间建立一座尚未充分探索的桥梁。Ulomoides dermestoides（Fairmaire, 1893）（鞘翅目：拟步甲科），在文献中也以Palembus dermestoides和Martianus dermestoides的名称报道，在中国民间医学中俗称“九龙虫”或“杨虫”，传统上用于促进血液循环、温脾胃、缓解疼痛和改善虚弱。在拉丁美洲民间实践中，该昆虫也被用于呼吸系统疾病、炎症、糖尿病、帕金森病和癌症相关症状。必须强调的是，这些传统主张仅代表经验性观察，未经对照临床验证，应视为民族药理学线索，证明系统性科学研究的合理性，而非临床疗效或安全性的证据。尽管不应不加批判地接受这些传统主张，但它们解释了为何U. dermestoides在炎症、代谢、血管、胃肠道和肿瘤相关疾病模型中持续吸引药理学关注。从化学角度看，U. dermestoides含有多种潜在生物活性物质。挥发组学分析揭示其防御分泌物富含苯醌（如甲基-1,4-苯醌、乙基-1,4-苯醌）、萜烯（如柠檬烯、α-蒎烯）和长链烯烃（如1-十五碳烯、1-十三碳烯）。此外，其表皮碳氢化合物组成已得到系统表征，为化学分类学和防御化学通讯提供了基础。对水提物和精油的进一步分析鉴定出脂肪酸（如棕榈酸、亚油酸、油酸）、酚类化合物、醇类、醛类和烷烃等非挥发性成分。在电脉冲等离子体动态提取（EPDE）获得的水提物中，蛋白质组学分析鉴定出抗氧化和应激相关蛋白，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物还原酶、过氧化氢酶和热休克蛋白（HSP60、HSP70）。这些化学和蛋白质组学研究共同表明，U. dermestoides同时具备小分子抗氧化剂和大分子酶抗氧化系统，形成了多层次生物活性物质基础。关于药理学活性，现有证据支持U. dermestoides提取物或组分的多靶点抗氧化和抗炎作用。体外化学发光测定显示，U. dermestoides水提物的抗氧化活性相当于0.2 mM Trolox（一种水溶性维生素E类似物），该活性归因于蛋白质组分（如SOD、过氧化氢酶）与非蛋白质组分（如乙基氢醌、酚类化合物）之间的协同作用。在体内模型中，水提物显著延长了正常和百草枯诱导的氧化应激条件下秀丽隐杆线虫的平均寿命。U. dermestoides的脂质组分在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中表现出降血糖作用，增加胰岛素分泌，保护胰腺和肝脏组织架构，并在3T3-L1脂肪细胞中上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的mRNA表达。在另一项研究中，水提物在角叉菜胶诱导的大鼠胸膜炎模型中抑制白细胞募集和炎性渗出，并调节淋巴细胞增殖，进一步支持其抗炎和免疫调节作用。此外，U. dermestoides挥发物和精油对储粮害虫具有驱避活性，而全虫提取物在抗炎测定中同时表现出一定的细胞毒性，提示生物活性成分与有毒成分可能共存。其防御分泌物中的苯醌对A549肺癌细胞表现出细胞毒性和遗传毒性。这些研究表明，U. dermestoides的抗氧化和抗炎作用可能涉及多种分子机制，包括ROS清除、核转录因子调节和胰岛素敏感性改善。尽管取得了这些进展，U. dermestoides的研究仍面临若干问题和挑战。大多数药理学证据依赖于粗提物，缺乏单一生物活性物质的系统分离、结构表征和量效关系研究。其次，生物活性成分的体内药代动力学（PK）和药效学（PD）数据几乎缺失，生物利用度及其影响因素尚未评估。在安全性方面，尽管某些组分（如脂质）在动物研究中显示出良好的耐受性，但含苯醌组分已被报道具有细胞毒性和遗传毒性，表明在开发应用前严格的安全性评估不可或缺。最后，不同产地、饲养条件和提取方法导致的样品异质性阻碍了跨研究比较和重现性，凸显了标准化的迫切需求。本综述首次在统一框架内全面整合了U. dermestoides的化学、药理学、组学和转化证据，区别于以往仅关注传统用途、挥发性化学成分或特定药理学活性的综述。此外，我们首次将最近发表的染色体水平基因组组装与蛋白质组和药理学数据进行综合，提出了将基因表达与酶活性和生物活性联系起来的多层次质量控制框架。
2. 2.
   生物活性的化学和大分子基础
   U. dermestoides的化学空间多样且丰富，涵盖挥发性防御化合物、脂质和脂肪酸、酚类及相关代谢物、蛋白质和肽、酶和应激蛋白、糖蛋白以及几丁质等结构碳水化合物。不同化学类别在提取方法、稳定性、生物利用度和安全性方面差异显著；了解这一化学基础是评估其药理学活性和开发潜力的先决条件。

2.1. 挥发性苯醌、烯烃和萜烯

富含苯醌的防御分泌物是U. dermestoides及相关拟步甲最显著的化学特征之一。早期毛细管气相色谱分析鉴定出甲基-1,4-苯醌（MBQ）、乙基-1,4-苯醌（EBQ）、1-十三碳烯、1-十五碳烯和柠檬烯是其防御挥发物的主要成分。MBQ和EBQ在应激下释放的总挥发物中合计占90%以上。这些苯醌在拟步甲科中普遍存在，常与1-烯烃和单萜烃共同形成防御混合物。Cázares-Samaniego等人采用不同极性的固相微萃取（SPME）纤维和模拟胃肠应激条件，极大地扩展了该领域的化学认知。在顶空鉴定出萜烯、醌、烯烃和芳香族化合物，而在精油中检测到大量萜烯、羧酸衍生物、烯烃、烷烃、烷基二硫化物、醇、醛和醌，其中171种化合物首次在该昆虫中报道。挥发性化学成分具有动态性：醌、柠檬烯、蒎烯和1-十五碳烯的相对丰度随时间及模拟消化应激条件而变化，表明摄入过程可能改变可接触代谢物的谱图。基因组研究为理解这些挥发性成分的生物合成途径提供了分子基础；染色体水平基因组组装成功鉴定了与萜烯生物合成相关的候选基因。因此，任何声称U. dermestoides提取物活性的研究都应明确制备过程是否保留、去除或转化了挥发性防御成分。

2.2. 酚类成分和其他小分子

甲醇和正己烷提取物包含重叠和独特的小分子。气相色谱-质谱（GC-MS）分析显示，柠檬烯、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸在两种提取物中均可检测到；1-十五烷醇、α-蒎烯、β-水芹烯和α-松油烯主要存在于甲醇提取物中；而2-甲基-1,4-苯醌、2,4-二羟基-1-乙基苯和二甲基醌相关化合物在正己烷提取物中检出。在鸡蛋绒毛尿囊膜试验（HET-CAM）中，甲醇提取物显示出潜在抗刺激活性，而正己烷提取物则无此活性；然而，来自丙酮和乙醇粗提物的酚组分在HaCaT角质形成细胞中观察到细胞毒性和遗传毒性。这表明富含抗氧化成分的酚组分可能根据浓度、细胞环境和代谢活化条件发挥促氧化或遗传毒性作用。

2.3. 脂质组分和脂肪酸

Jasso-Villagomez等人通过索氏提取法获得U. dermestoides的脂质组分，总脂质含量为24.7 ± 0.7%。GC-MS分析显示该脂质组分含有31种脂肪酸，主要成分为亚油酸和油酸的混合物（占40.9%）、棕榈酸（31.9%）和硬脂酸（9.3%）；此外还检测到十一烷、十二烷酸、十四烷酸、十七烷酸、二十碳烯酸、二十二烷酸、各种长链烷烃和微量甾体物质。尽管体长仅约0.6 cm，U. dermestoides却含有丰富的多不饱和脂肪酸，其在护肤、高脂血症和恶性肿瘤中的潜在应用已引起关注。

2.4. 蛋白质、生物活性肽和抗氧化酶复合物

蛋白质和肽是U. dermestoides开发的一个极具前景的方向。在功能食品和营养化学领域，其蛋白质提取物和水解物也引起了相当大的兴趣。Flores等人用磷酸盐缓冲盐水（PBS）缓冲液从成虫中提取蛋白质，十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）显示在130 kDa和45 kDa处有强蛋白带。用米曲霉蛋白酶水解蛋白质提取物释放出具有显著抗氧化活性的肽。化学分析表明，U. dermestoides蛋白质提取物的2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基清除活性为54.8 ± 3.1 μmol Trolox/g，酶水解后显著增强至104 ± 6.2 μmol Trolox/g。研究还发现，通常与抗氧化活性相关的黄酮类和单宁在该昆虫提取物中未检测到，表明观察到的抗氧化活性主要归因于蛋白质和肽组分。此外，U. dermestoides蛋白水解物对普通变形杆菌、弗氏志贺菌和芽孢杆菌等微生物表现出抗菌活性。Ushakova等人采用电脉冲等离子体动态提取法制备U. dermestoides水提物，发现其含有抗氧化酶复合物。蛋白质组学分析显示该水提物含有多种抗氧化和应激相关蛋白，包括SOD、过氧化氢酶、过氧化物还原酶、谷胱甘肽S-转移酶和热休克蛋白（HSP60、HSP70），以及乙基氢醌等非蛋白抗氧化剂。化学发光测定表明，1 mg/mL水提物的抗氧化活性相当于0.2 mM Trolox。在秀丽隐杆线虫模型中，该提取物在正常条件下延长中位寿命34%，在50 mM百草枯诱导的氧化应激下延长17%。后续研究进一步从幼虫水提物中纯化出抗氧化蛋白质复合物，证实了其协同抗氧化作用。

2.5. 糖蛋白和UGP2A

大分子糖缀合物与U. dermestoides的抗炎和血管保护作用密切相关。Yu等人通过水提取、乙醇沉淀和色谱纯化从U. dermestoides中分离并结构表征了一种名为UGP2A的糖蛋白。高效凝胶渗透色谱（HPGPC）、紫外（UV）、圆二色性、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、扫描电子显微镜（SEM）和核磁共振（NMR）表征显示，UGP2A是一种以蛋白质为主的糖蛋白，含有糖和蛋白部分、O-糖苷键和三螺旋相关构象。该糖蛋白减轻脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤，抑制肺水肿和炎性细胞浸润，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子水平。在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中，UGP2A抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）表达，并阻断核因子κB（NF-κB）p65核转位。进一步的机制研究表明，UGP2A可能通过TLR4/MyD88信号通路抑制内皮活化和炎症。

2.6. 化学类别、药理学活性和转化考虑的综合总结

生物活性化合物的双重性质：抗氧化与细胞毒/遗传毒性作用的矛盾

文献中出现的一个关键问题是某些生物活性化合物（特别是苯醌和酚类成分）的明显双重性，它们根据浓度、细胞环境和实验条件表现出抗氧化和细胞毒/遗传毒性作用。苯醌（MBQ和EBQ）据报道在低浓度通过ROS清除表现出抗氧化活性，但在较高浓度下在A549细胞和正常单核细胞中诱导细胞毒性和DNA损伤。同样，酚组分在HET-CAM试验中显示抗刺激活性，但在HaCaT角质形成细胞中表现出浓度依赖性的细胞毒性和遗传毒性。这种浓度依赖性双重性与更广泛的醌毒理学文献一致，即通过氧化还原循环起作用：低浓度时刺激适应性应激反应（毒物兴奋效应）；高浓度时压倒细胞防御，导致氧化损伤和凋亡。这种悖论强调粗提物生物活性可能代表竞争性的促氧化和抗氧化活动的净效应，治疗窗可能较窄，成品中苯醌含量的定量限度对安全性至关重要。

2.7. 解毒和抗氧化基因家族的基因组景观

在U. dermestoides水提物中抗氧化蛋白的蛋白质组学鉴定基础上，一个更根本的问题出现：这些蛋白的高表达是否具有遗传基础。U. dermestoides的染色体水平基因组于2024年发布（BioProject PRJNA1135335），为探索这一问题提供了关键资源。该基因组跨越253.38 Mb，包含15,553个预测蛋白质编码基因，BUSCO完整性评分为99.62%，表明组装质量很高。值得注意的是，抗氧化酶基因同源物，包括SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）和热休克蛋白（HSP）以及过氧化物还原酶（PRX）的同源基因已在U. dermestoides基因组中被鉴定。在昆虫中，SOD和CAT构成清除活性氧的两级酶防御系统：SOD将超氧阴离子歧化为H₂O₂，CAT进一步将H₂O₂分解为水和氧。它们的协同作用可显著降低细胞内过氧化物水平。U. dermestoides GST基因的底物多样性及其在氧化应激保护中的作用已得到先前研究的支持。值得注意的是，在赤拟谷盗（Tribolium castaneum）中，关键基因漆酶2（Laccase2）已被确定参与苯醌防御物质的生物合成；该酶在臭腺末端分泌细胞中表达，负责将无害前体安全加工成有毒的对-苯醌。阐明有毒化合物安全产生的遗传基础为U. dermestoides防御分泌物（苯醌）的生物合成和运输机制提供了重要见解。HSP70和HSP60是U. dermestoides水提物中最丰富的应激蛋白之一。HSP可通过调节NF-κB信号通路间接调节ROS水平，HSP60在线粒体氧化磷酸化中起保护作用。SOD、CAT、GST和HSP70在水提物中的共表达表明潜在的功能协同：SOD和CAT直接清除氧化还原反应过程中产生的ROS，而HSP通过维持蛋白质稳态和调节应激信号通路，抑制蛋白质错误折叠和线粒体功能障碍引起的继发性氧化损伤。

2.8. 分子对接方法和解释

为了补充基因组和蛋白质组学证据，研究人员进行了分子对接预测，以探索U. dermestoides衍生化合物与关键抗氧化/抗炎靶标之间的潜在分子水平相互作用。配体准备：从PubChem获得代表性化合物（MBQ、EBQ、亚油酸、油酸、硬脂酸、壬二酸、间甲酚、2,4-二羟基乙基苯）的三维结构，并使用Chem3D中的MMFF94力场进行优化。蛋白质结构来源：靶蛋白结构从蛋白质数据库（PDB）中获取，ID如下：SOD（PDB: 3QFP）、TLR4/MD-2（PDB: 3FXI）、NF-κB p50（PDB: 1SVC）、PPARγ（PDB: 4EMA）和Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）（PDB: 2FLU）。结合能阈值：作为假设生成工具，结合亲和力解释如下：ΔG < -6.0 kcal/mol表示中等结合潜力；ΔG < -8.0 kcal/mol表示强结合潜力。这些阈值基于计算药物发现的常规做法，但不应被解释为实际生物活性的证据。对接结果应被视为需要实验验证的计算预测，仅用于为未来的机制研究产生可检验的假设。

1. 3.
   抗氧化和抗炎活性的分子机制
   本章重点介绍这些生物活性成分在细胞和分子水平上的协同机制。通过整合最近关于神经保护、糖蛋白信号通路、环境应激反应和肠道微生物群相互作用的证据，旨在构建U. dermestoides抗氧化和抗炎作用的多靶点统一分子模型。

3.1. 直接ROS清除：SOD-CAT协同网络

U. dermestoides水提物在百草枯诱导的帕金森病样模型中表现出显著的神经保护作用。Ambaryan等人报道，U. dermestoides幼虫水提物（0.4 mg/kg）显著改善了模型小鼠的运动协调和目标识别表现，该效应与黑质纹状体区域氧化应激减少密切相关。机制上，水提物增加了模型动物脑组织中的抗氧化酶活性，降低了丙二醛（MDA）含量，表明SOD-CAT协同抗氧化网络在神经保护中起核心作用。值得注意的是，U. dermestoides的抗氧化防御系统不仅存在于提取物中，而且在环境应激下可被显著激活。多项研究表明，U. dermestoides幼虫能有效降解聚苯乙烯（PS）、聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）等塑料聚合物。在塑料降解过程中，氧化还原酶（如漆酶、过氧化物酶）启动聚合物C-C键的氧化断裂，这一过程伴随着大量活性氧（ROS）的产生。肠道微生物组分析显示，塑料底物显著改变了U. dermestoides幼虫的肠道微生物群落组成，与氧化应激反应相关的细菌类群丰度发生显著变化。这些发现表明，U. dermestoides中的SOD和CAT等抗氧化酶系统不仅参与维持基础氧化还原稳态，还可被外源物应激诱导，从而保护细胞免受ROS诱导的损伤。

3.2. UGP2A糖蛋白介导的TLR4/MyD88抗炎信号通路

2026年，Yu等人从U. dermestoides中分离并表征了一种新型糖蛋白UGP2A，为其抗炎机制提供了迄今为止最清晰的分子通路证据。在深静脉血栓形成（DVT）小鼠模型中，UGP2A显著抑制血栓形成，降低炎症标志物，并抑制血小板活化。在IL-1β刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，UGP2A抑制血管性血友病因子（vWF）、P-选择素、IL-6和TNF-α的上调，并阻断NF-κB相关信号的核转位。研究人员进一步证明，UGP2A的抗炎作用部分依赖于TLR4/MyD88信号通路。安全性评价证实了UGP2A在体外和体内均具有良好的生物安全性。这一发现直接将U. dermestoides与传统用途中的促进血液循环和祛瘀联系起来，为其血管保护活性提供了机制解释。

3.3. 抗氧化和解毒系统的耦合

U. dermestoides在塑料降解过程中表现出的强抗氧化能力与基因组中编码的解毒酶基因家族密切相关。染色体水平基因组组装已鉴定出多个与氧化应激和外源物代谢相关的基因家族。其中，Laccase2等基因负责将无害前体转化为有毒的苯醌防御物质，而GST家族成员参与代谢过程中产生的活性中间体的解毒。在赤拟谷盗等近缘物种中，已鉴定出36个胞质和5个微粒体GST基因，同源基因也存在于U. dermestoides基因组中。这种闭环系统使U. dermestoides能够在产生化学防御物质的同时避免自身中毒。此外，肠道微生物群在U. dermestoides的抗氧化防御中发挥重要作用。当U. dermestoides幼虫暴露于热塑性木薯淀粉或聚乳酸复合薄膜等塑料薄膜时，其肠道微生物群落的多样性和组成发生显著变化，某些与抗氧化酶产生相关的细菌类群相对丰度增加。

3.4. 多重协同机制

综上所述，U. dermestoides的抗氧化和抗炎活性涉及多层次协同，已在神经保护、血管保护和环境适应等多种场景中通过实验验证：通过SOD-CAT协同网络的酶促ROS清除；通过UGP2A-TLR4/MyD88-NF-κB通路的抗炎信号传导；通过PPARγ/GLUT4通路的代谢调节；以及肠道微生物协同促进宿主抗氧化防御。值得注意的是，U. dermestoides的抗氧化能力可能与其生态适应性（如塑料降解）共享共同的遗传和生化基础。

3.5. 机制解释中的证据等级

解释U. dermestoides药理学活性时的一个关键方法学考虑是区分来自粗提物的证据与来自分离/纯化化合物的证据。本综述采用了以下证据分类：I级（直接实验证据）：使用分离、纯化或化学合成的化合物在对照良好的实验系统中获得的结果；II级（提取物水平证据）：使用标准化粗提物观察到的药理学活性；III级（推断/预测）：基于近缘物种同源性、计算预测或基因组中存在感兴趣蛋白编码基因的机制解释，无直接实验验证；IV级（人类病例报告和观察数据）：代表独特证据类别，提供有价值的安全性信号但缺乏对照临床试验的严谨性。

1. 4.
   体内药理学证据和疾病模型及支持的体外机制数据
   本章主要关注U. dermestoides生物活性成分在体内疾病模型中的药效和安全性边界，重点介绍四个具有较强实验证据的药理学方向：神经保护、代谢调节和抗糖尿病作用、血管保护和抗血栓活性，以及与苯醌和酚组分相关的细胞毒/遗传毒性警示。

4.1. 神经保护：帕金森病样模型和血管性痴呆

U. dermestoides的神经保护作用已在两个独立的神经系统疾病模型中得到验证：百草枯诱导的帕金森病样模型和血管性痴呆动物模型。在帕金森病样模型中，幼虫水提物显著改善运动协调和物体识别。机制研究显示，水提物增加脑组织中SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低MDA含量。在血管性痴呆模型中，U. dermestoides制剂降低MDA和内皮素-1水平，调节一氧化氮/一氧化氮合酶（NO/NOS）比值，并对海马CA1区锥体细胞产生一定的组织学保护作用。多项使用D-半乳糖诱导的自然衰老模型的研究也报道，U. dermestoides增加血清和脑组织中的SOD和GSH-Px活性，降低脂质过氧化水平，并调节乙酰胆碱酯酶活性。

4.2. 代谢调节和抗糖尿病作用

迄今为止最可靠的代谢证据来自Jasso-Villagomez等人使用四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型对脂质组分的研究。四氧嘧啶是一种选择性胰腺β细胞毒素，通过ROS生成诱导β细胞坏死，是1型糖尿病的经典模型。研究人员将U. dermestoides分为几丁质、蛋白质和脂质组分，并以急性和亚急性方案给药。在急性实验中，脂质组分和蛋白质组分均显著降低糖尿病小鼠血糖水平。在30天亚急性实验中，每日口服16 mg/kg脂质组分使血糖从593 mg/dL降至120 mg/dL，恢复血清胰岛素水平，并减少饮水和进食量。肝脏组织学分析显示，脂质组分部分恢复了肝细胞索的正常排列，减轻了肝细胞空泡化；胰腺组织学显示胰岛数量从11.5%增加到41.8%。为了进一步阐明体内抗糖尿病作用的分子机制，在3T3-L1脂肪细胞模型中评估了脂质组分。该脂质组分显著上调PPARγ和GLUT4的mRNA表达。GC-MS分析显示脂质组分中的主要脂肪酸为油酸和亚油酸、棕榈酸和硬脂酸。这些脂肪酸已知作为PPARγ的天然配体；激活后，PPARγ直接调节脂质代谢相关基因的表达，并促进GLUT4转位和表达，从而增强外周组织的葡萄糖摄取。

4.3. 血管保护和血栓炎症（DVT模型，UGP2A）

U. dermestoides的血管保护作用可在两个层面理解：早期研究报道的传统活血效应；以及以UGP2A糖蛋白为代表的现代分子机制阐释。在早期中国文献研究中，报道U. dermestoides延长小鼠凝血时间和出血时间，降低全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原浓度和红细胞压积。在DVT小鼠模型中，UGP2A显著抑制血栓形成，降低炎症标志物，并抑制血小板活化。在IL-1β刺激的HUVECs中，UGP2A抑制vWF、P-选择素、IL-6和TNF-α的上调，并阻断NF-κB相关信号的核转位；其抗炎作用部分依赖于TLR4/MyD88信号通路。安全性评价证实UGP2A在体内外均表现出良好的生物安全性。这一发现将U. dermestoides的传统活血作用与现代血栓炎症概念联系起来。

4.4. 苯醌和酚组分的细胞毒性和遗传毒性

U. dermestoides的安全性评价需要注意两个方面：首先是苯醌和酚组分在细胞和动物水平的毒理学证据；其次是传统膳食暴露下人类不良反应的数据。在细胞和动物水平，Crespo等人明确证明U. dermestoides防御分泌物中的苯醌化合物（MBQ和EBQ）对A549肺癌细胞表现出浓度依赖性细胞毒性，并诱导显著的DNA损伤。合成的苯醌混合物产生类似效应，而单独的1-十五碳烯无活性，证实苯醌是细胞毒性和遗传毒性的主要来源。在正常单核细胞中，低剂量防御分泌物也抑制细胞增殖并诱导DNA损伤。Mendoza-Meza等人在HaCaT角质形成细胞中也观察到酚组分的细胞毒性和遗传毒性。关于人类不良反应数据，文献中包含几个值得注意的病例报告。Martínez-Rodríguez等人报道一名70岁男性作为替代疗法摄入U. dermestoides幼虫，结肠镜检查显示左结肠非特异性炎症、充血和粘膜下出血。Natt等人描述一名66岁男性每日食用U. dermestoides幼虫治疗糖尿病，约一个月后出现外周嗜酸性粒细胞增多、胸部影像学双侧磨玻璃影和支气管肺泡灌洗液中60%嗜酸性粒细胞，停用后症状自发消退，诊断为急性嗜酸性肺炎。此外，还有摄入U. dermestoides后发生可触及紫癜的病例。从公共卫生角度，一项实验研究发现U. dermestoides在实验室条件下可作为缩小膜壳绦虫的中间宿主，这表明未经严格检疫的养殖或野生个体可能携带人畜共患寄生虫，带来额外的食品安全风险。基于上述安全性数据，可以得出几个谨慎的结论：富含苯醌和酚类的U. dermestoides粗提物或防御分泌物具有明显的遗传毒性，不应直接用作口服药品原料；而分离纯化的脂质组分、蛋白水解物和UGP2A糖蛋白在现有动物研究中显示出良好的耐受性；作为传统食用昆虫，U. dermestoides具有明确的感染和过敏风险；任何由其开发的健康产品都必须经过严格的质量控制体系。

4.5. 综合安全性评价：当前证据和关键差距

U. dermestoides的安全性评价需要系统考虑多个毒理学领域。虽然某些纯化组分显示出良好的安全性，但仍存在重大空白，特别是关于亚慢性/慢性毒性、遗传毒性、免疫原性和口服生物利用度。基于现有证据，可以得出几项安全性结论和建议：含苯醌和酚类的粗提物具有明确的细胞毒性和遗传毒性，不应直接用作口服药品原料；纯化组分如脂质组分、蛋白水解物和UGP2A糖蛋白在现有动物研究中表现出良好的安全性，是有望进一步开发的候选物；饲养条件显著影响安全性，标准化、受控的养殖实践对于最小化污染、降低寄生虫风险和确保产品质量至关重要；鉴于拟步甲科和甲壳类过敏原之间的同源性，除非特定制剂的致敏性已被明确排除，否则对贝类或尘螨过敏的个体应避免含有U. dermestoides蛋白的产品。转化开发的优先研究包括急性和亚慢性经口毒性研究、Ames试验和体内微核试验用于遗传毒性、致敏性评估、口服药代动力学研究、生殖毒性和建立每日允许摄入量（ADI）值。

1. 5.
   转化挑战和未来方向
   前面的章节已经确定U. dermestoides具有多靶点抗氧化和抗炎活性；然而，目前大多数研究仍处于粗提物和动物模型阶段。以下讨论从原材料质量控制、安全风险和工业转化三个维度探讨可行的未来方向，同时考虑有据可查的真实世界案例。

5.1. 原材料异质性和质量控制

不同实验室使用的U. dermestoides在发育阶段、饲料、地理来源和加工方法上差异很大，直接导致MBQ/EBQ含量、脂肪酸谱和蛋白质组成的波动。2024年发布的染色体水平基因组为精确物种鉴定和功能基因筛选提供了统一基准。研究人员已成功利用LC-MS/MS从幼虫水提物中鉴定出多种抗氧化蛋白，并分析了其基因同源性。该研究还测定水提物的过氧化氢酶比活性约为45.9 μmol/min/mg蛋白，为建立酶活性和化学成分之间的相关性提供了明确范例。未来工作应在此基础之上构建更全面的质量控制模型。一个值得参考的案例是Villaverde等人使用HS-SPME结合GC-MS对U. dermestoides防御挥发物进行系统表征，其中MBQ和EBQ等八种化合物占总挥发物含量的90%以上。这种方法可作为原材料批次一致性测试的标准方法。此外，参与苯醌防御物质生物合成的关键基因Laccase2已在赤拟谷盗中被鉴定，其同源物也存在于U. dermestoides基因组中；未来可采用qPCR检测Laccase2表达水平来评估昆虫应激状态对生物活性物质积累的影响。

5.2. 安全性评价

在缺乏U. dermestoides直接安全性数据的情况下，近缘物种的毒理学发现可作为评价的参考。饲喂黑粉虫（Zophobas atratus）冻干脱脂幼虫粉的SD大鼠在13周重复剂量经口毒性研究中，剂量高达5000 mg/kg/天未观察到毒理学改变，无可见有害作用水平（NOAEL）确定为5000 mg/kg/天。另一项关于飞蝗（Locusta migratoria）的13周经口毒性研究同样报告在3000 mg/kg/天剂量下无不良反应。尽管这些数据不能直接等同于U. dermestoides的安全性结论，但至少表明在适当的饲养和加工条件下，拟步甲科昆虫作为食品/饲料成分具有较高的安全边际。关于遗传毒性评估，Crespo等人已明确证明U. dermestoides防御分泌物中的MBQ和EBQ在A549细胞和正常单核细胞中表现出浓度依赖性的细胞毒性和DNA损伤。然而，这些毒性数据针对的是全虫防御分泌物，并不意味着分离的纯化脂质组分、蛋白水解物或UGP2A糖蛋白具有同等毒性。这些分离组分在现有实验中显示出良好的耐受性。因此，安全性评价应采用基于分离的分步评估：首先对脂质组分和蛋白水解物进行Ames试验和小鼠骨髓微核试验；对于UGP2A，应进行已有初步良好数据的溶血和尾部出血试验；只有在确认无毒性后，才应推进到13周重复剂量毒性试验。关于致敏性，对黄粉虫（Tenebrio molitor）的研究已清楚表明原肌球蛋白是昆虫蛋白中的主要IgE交叉反应过敏原，与甲壳类过敏原高度同源；T. molitor蛋白的IgE结合能力在热处理后仍可检测。鉴于U. dermestoides和T. molitor同属拟步甲科，应系统评估U. dermestoides蛋白的过敏原谱，以确定与原肌球蛋白的序列同源性和IgE交叉反应性，并探索热处理或酶水解对致敏性的影响。

5.3. 工业化路径

U. dermestoides的产业化应分层推进，有以下实际案例和研究基础可供参考。功能性食品和饲料：Flores等人报道U. dermestoides蛋白水解物表现出104 μmol Trolox/g的ABTS自由基清除活性，并对变形杆菌和志贺氏菌产生抑制圈。U. dermestoides肽粉可参照黄粉虫蛋白水解物作为运动营养补充剂的模式开发。在制剂技术方面，Okagu等人报道了使用黄粉虫蛋白-壳聚糖构建纳米复合物用于包封疏水性营养保健品。对于U. dermestoides蛋白/肽生物活性物质如UGP2A糖蛋白，可调整这种包封策略，通过喷雾干燥或静电纺丝技术制备纳米递送系统，从而提高口服生物利用度并减少胃蛋白酶/胰蛋白酶降解。产品中苯醌残留必须低于检测限。在近缘物种Alphitobius diaperinus中，Hassemer等人已使用GC-MS定量了腹部腺体中的六种醌。U. dermestoides可采用该方法建立苯醌残留的出厂检验标准，并采用活性炭吸附或超临界CO₂萃取进行质量控制。Caballero-Gallardo等人报道迷迭香和香茅精油在16 μL/mL对U. dermestoides达到100%驱避率，而Lippia alba精油的香芹酮化学型RC₅₀低至1.5-2.2 μL/mL。这些精油可开发为储粮保护的天然驱避剂。需要解决的工程挑战是精油的缓释微胶囊化（如使用β-环糊精包埋）以延长持效期。U. dermestoides幼虫能降解PS、PE和PP，肠道微生物群在塑料降解中起关键作用。黄粉虫幼虫塑料降解的研究体系更为成熟；Wu等人详细描述了以PS为底物表征黄粉虫幼虫及其肠道微生物群塑料降解的方法学。抗生素抑制实验证实，即使革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌被抑制，幼虫肠道仍保留降解PS的能力，表明宿主自身的酶（如漆酶、过氧化物酶）也在降解中发挥独立作用。U. dermestoides研究可遵循这一范式，采用抗生素抑制实验区分肠道微生物群和宿主酶系统的贡献；使用16S rRNA测序鉴定塑料底物诱导的特定微生物群落变化；并鉴定与聚合物解聚相关的宿主氧化还原酶基因。UGP2A在DVT模型中已显示出抗血栓活性，并具有有利的体外安全性。然而，糖蛋白的口服生物利用度极低，目前仅有静脉注射数据。未来研究应制备UGP2A负载的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒或脂质体，研究其口服给药后的药代动力学参数，并评估其对凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间的影响。如果口服疗效能够得到证实且不延长出血时间，UGP2A可作为新型抗血栓候选药物进入临床前开发。

1. 6.
   结论
   U. dermestoides作为一种具有传统药用历史且现代研究日益增多的拟步甲科甲虫，已获得多层次实验证据支持其抗氧化和抗炎潜力。化学分析表明其挥发性防御分泌物以MBQ和EBQ为主，两者合计占总挥发物90%以上，同时也富含油酸和亚油酸等多不饱和脂肪酸，以及各种酚类和萜类成分。蛋白质组学和酶活性研究进一步鉴定出水提物中存在抗氧化和应激蛋白复合物，包括SOD、CAT、PRX、GST和HSP60/HSP70；其CAT比活性达45.9 μmol/min/mg蛋白，并且该提取物延长了秀丽隐杆线虫的寿命，并抵抗百草枯诱导的氧化损伤。2024年完成的染色体水平基因组组装为功能基因挖掘提供了遗传基础，而2026年分离表征的糖蛋白UGP2A通过TLR4/MyD88通路抑制NF-κB活化，减轻内皮炎症和血栓形成，从而为U. dermestoides的活血特性提供了通路水平的分子解释。重要的是，U. dermestoides目前并非临床验证的治疗方式。大多数药理学研究依赖于粗提物或全虫粉末，生物活性成分的靶标特异性和量效关系大多未定义；含苯醌和酚的粗制剂已被明确证明具有细胞毒性和遗传毒性，人类病例报告记录了结肠炎、急性嗜酸性肺炎和紫癜等不良反应。尽管近缘物种（如黑粉虫NOAEL为5000 mg/kg/天）的安全性评价为拟步甲科昆虫提供了参考框架，但U. dermestoides本身的亚慢性和生殖毒性数据仍然缺乏。此外，原材料异质性、质量标志物缺失以及蛋白质类生物活性成分口服生物利用度低等问题严重制约了产业化进程。必须强调，现有证据虽有希望，但仍属临床前性质。缺乏标准化提取物、明确的质量标志物、经验证的活性成分、药代动力学数据和临床安全性信息意味着U. dermestoides制剂不应被视为可用于人类治疗。从传统用途到循证医学的路径需要系统的、分阶段的研究，从化学表征到临床前毒理学再到对照临床试验。本综述旨在为此类开发提供概念路线图，而非倡导现阶段临床应用。未来研究应优先建立基于HS-SPME/GC-MS的挥发组指纹图谱用于质量控制，并定义MBQ和EBQ等危险成分的安全阈值。需要生物测定引导的分离来分离和鉴定单个活性成分，然后对最有希望的组分进行标准化毒理学筛选。应开发并验证连接化学成分、酶活性和基因表达的多层质量控制体系。需要在啮齿类动物中进行亚慢性和生殖毒性研究以确定NOAEL和靶器官毒性。应使用纳米递送系统研究先导化合物的口服生物利用度并表征PK参数，并通过IgE结合试验评估致敏性。最终，有希望的候选物应在GMP合规的标准化提取物生产工艺支持下进入I期临床试验，基于最强的临床前证据开展针对特定适应症的对照临床试验。展望未来，U. dermestoides的开发应从粗提物的药效研究转向成分分离、靶标验证和制剂优化。短期内，应侧重于建立基于HS-SPME/GC-MS的挥发组指纹图谱和基于LC-MS/MS的蛋白质组学质量控制体系，定义MBQ和EBQ等危险成分的安全阈值，并从蛋白水解物开发功能性食品和精油微胶囊驱避剂；长期内，必须完成先导化合物（如UGP2A）的口服递送系统研究和严格的毒理学评价。总之，U. dermestoides尚不是临床验证的治疗方式；但作为发现具有抗氧化、抗炎、代谢调节和血管保护活性的生物活性物质的昆虫药理资源，它拥有不可忽视的科学价值和转化潜力。