ILC2s调控胰腺中的成纤维细胞前体细胞微环境

《SCIENCE》：ILC2s regulate a fibroblast progenitor niche in the pancreas

　　

编辑总结

2型固有免疫细胞（ILC2）在维持宿主防御与组织稳态之间起关键作用。Yip等人研究了小鼠胰腺中ILC2与成纤维细胞之间的相互作用。ILC2与一类具有分化为其他类型成纤维细胞能力的特殊成纤维细胞共存，它们还能帮助这些前体成纤维细胞增殖，并影响其在组织中的数量。这种ILC2-成纤维细胞轴对于维持组织稳态及损伤后的修复非常重要，同时也能影响癌症相关成纤维细胞的分化。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

成纤维细胞是调控器官健康与疾病的核心细胞，但目前尚不清楚不同类型的成纤维细胞在组织中的调控机制。最近，小鼠和人类的成纤维细胞图谱揭示了一种存在于多种器官及疾病状态中的保守成纤维细胞亚群，这类细胞具有Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺基因表达特征，且通过计算分析被认为具有前体细胞能力。值得注意的是，这类成纤维细胞还表达高水平的Il33，该蛋白可刺激2组固有淋巴细胞（ILC2）。ILC2是驻留于组织中的免疫细胞，既能促进成纤维细胞活化，也被认为是上皮干细胞微环境的调控因子。

研究依据

外分泌胰腺中存在内源性成纤维细胞群体，尽管成纤维细胞在胰腺炎症或肿瘤形成中起着关键作用，但关于其空间分布及发育过程仍知之甚少。此外，ILC2还会影响胰腺的内分泌功能以及胰腺癌的发展。我们旨在探究ILC2在胰腺中相对于不同类型成纤维细胞的定位，以及它们之间的相互作用如何影响组织稳态、炎症反应和癌症发生过程中的成纤维细胞行为。

研究结果

我们发现，在包裹胰腺实质的外分泌胰腺间质微环境中，ILC2与表达Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺基因的成纤维细胞共存。alarmin IL-33可激活ILC2，进而特异性激活具有前体细胞能力、能够分化为实质内Col15a1⁺成纤维细胞的Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞。在健康小鼠中，ILC2对于维持胰腺中成纤维细胞的基线数量至关重要，这一数量在急性胰腺炎发作时可作为炎症反应的参考指标。此外，急性胰腺炎期间释放的IL-33会激活ILC2–Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞轴，促使这些细胞重新增殖并修复受损的胰腺组织。我们发现，ILC2产生的IL-13对促进Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞增殖具有重要作用。不过，在IL-33引发的炎症反应中，ILC2之外的负反馈机制也会限制成纤维细胞的数量。例如，通过使用针对成纤维细胞的体内邻近标记试剂，我们发现Tim4⁺型驻留巨噬细胞可能通过直接吞噬作用调控Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞的数量动态。最后，我们发现，在胰腺癌发病早期，ILC2–Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞微环境会扩大，并包裹胰腺上皮内瘤变病灶。通过使用谱系追踪小鼠，我们发现Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞是特定癌症相关成纤维细胞亚型的重要前体来源。此外，在胰腺导管腺癌的异位模型中，ILC2缺失会导致癌症相关成纤维细胞的密度下降。

结论

我们发现ILC2是调控胰腺中成纤维细胞生物学行为的关键细胞，它们既与Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞共存，又能对其起到调控作用，而后者则是Col15a1⁺成纤维细胞或特定癌症相关成纤维细胞亚型的主要来源。因此，驻留于组织中的ILC2及其他免疫细胞是决定局部成纤维细胞分布格局的重要调控因子。

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ILC2调控胰腺中的成纤维细胞生物学行为。

ILC2与外分泌胰腺间质及包膜微环境中的Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞共存。ILC2产生的IL-13可刺激Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞，这些细胞能够分化为实质内的Eng⁺Col15a1⁺成纤维细胞；这一ILC2-成纤维细胞轴可将组织中的成纤维细胞数量维持在稳定状态，加速急性损伤后的成纤维细胞再生，同时影响癌症中癌症相关成纤维细胞的发育与数量。

摘要

局部成纤维细胞的发育及其数量会影响器官的健康与疾病进程，但目前尚不清楚组织中成纤维细胞的分布格局是如何被原位调控的。在本研究中，我们将2组固有淋巴细胞（ILC2）确定为胰腺中调控成纤维细胞稳态的关键细胞。ILC2与表达Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺基因的成纤维细胞在外分泌胰腺包裹胰腺实质的间质微环境中共存。ILC2能够特异性调控具有前体细胞能力的Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞的增殖，同时在炎症反应过程中抑制已分化的实质内Col15a1⁺成纤维细胞的发展。这些调控机制有助于在损伤后维持成纤维细胞的数量，并设定炎症反应的阈值。ILC2与Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞的前体细胞微环境会在肿瘤周围扩大，从而调控癌症相关成纤维细胞的发育过程及其数量。因此，ILC2与成纤维细胞之间的相互作用是一个调控节点，能够在局部协调组织的稳态状态与病理变化。