《Ageing Research Reviews》：The Brain Renin–Angiotensin System in Parkinson’s Disease: Friend or Foe? Mechanistic Insights and Therapeutic Implications
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Gursimran Singh|Khadga Raj Aran印度旁遮普省莫加市ISF药学院药学实践系，邮编142001摘要肾素-血管紧张素系统在心血管和体液平衡中起着重要作用，同时也能调节中枢神经系统的神经元平衡，其功能失调会引发帕金森病的发生。越来越多的证据表明，帕金森病中大
Gursimran Singh|Khadga Raj Aran
印度旁遮普省莫加市ISF药学院药学实践系，邮编142001
摘要
肾素-血管紧张素系统在心血管和体液平衡中起着重要作用，同时也能调节中枢神经系统的神经元平衡，其功能失调会引发帕金森病的发生。越来越多的证据表明，帕金森病中大脑中的肾素-血管紧张素系统过度激活，血管紧张素II与血管紧张素1型受体轴的持续激活会引发氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍以及血脑屏障破坏，进而导致多巴胺能神经元逐渐退化。这种血管紧张素II-血管紧张素1型受体信号传导会通过NADPH氧化酶增加活性氧的产生，使小胶质细胞处于慢性炎症状态，扰乱黑质纹状体神经元α-突触核蛋白的清除机制，进一步加剧这些神经元的易损性。而具有拮抗作用的ACE2/血管紧张素(1-7)/Mas以及AT2R通路则具有神经保护作用，能够抵消血管紧张素II的负面影响。在临床前研究、流行病学研究以及新的临床证据中，通过药物调节肾素-血管紧张素系统，尤其是能够穿透血脑屏障的血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，已被证明具有作为神经保护剂的潜力。在当前的研究领域中，针对肾素-血管紧张素系统的治疗策略是一种有前景且基于机制的疾病改良方法，而不仅仅是缓解症状。本综述探讨了帕金森病中肾素-血管紧张素系统功能失调的分子、细胞及系统层面的机制，总结了支持该系统调节疗法的转化医学证据，同时介绍了可能有助于优化治疗的新兴生物标志物和精准医疗方法。此外，本综述还指出大脑中的肾素-血管紧张素系统是连接氧化还原失衡、神经炎症以及帕金森病多系统功能障碍的关键介质，因此它是延缓疾病进展的有望治疗靶点。
引言
帕金森病是一种全球性的重大健康问题，其特征是黑质中的多巴胺能神经元逐渐丧失，从而导致运动症状和非运动症状的出现（Ramesh & Arachchige, 2023）。虽然目前症状治疗已有所改进，但尚无方法能够阻止或逆转这种神经退行性病变过程，这就凸显出针对疾病根源进行治疗的重要性。传统上，肾素-血管紧张素系统被认为主要负责调控全身血压，但目前的证据表明它也是帕金森病发病机制中的重要因素。最新研究显示，大脑中肾素-血管紧张素系统功能失调会引发神经炎症和氧化应激，进而增加多巴胺能神经元的易损性（Al‐Qahtani等，2024）。大脑中的肾素-血管紧张素系统包含两个相互拮抗的轴：一个是促炎/促氧化轴，由血管紧张素II与血管紧张素1型受体结合引发；另一个是抗炎/抗氧化轴，由血管紧张素7刺激Mas和AT2受体发挥作用。因此，正常情况下，大脑中的肾素-血管紧张素系统是维持神经元生理平衡的双重调节系统，但一旦功能失调就会引发神经退行性变化。这种偏向血管紧张素II/血管紧张素1型受体轴的失衡状态会被认为会加剧神经退行性病变过程（Al‐Qahtani等，2024；Labandeira-Garcia等，2017）。血管紧张素1型受体的激活会通过NADPH氧化酶增加活性氧的产生，进而导致线粒体功能障碍和神经元死亡。相比之下，血管紧张素2型受体和Mas受体的信号传导则具有神经保护作用，能够减轻氧化应激并保护多巴胺能神经元。在正常生理状态下，大脑中的肾素-血管紧张素系统有助于维持神经元和脑血管的平衡。血管紧张素II/血管紧张素1型受体通路与ACE2/血管紧张素(1-7)/Mas通路之间的平衡信号传导能够调节脑血流、突触可塑性、神经血管耦合以及神经免疫监视功能。在正常衰老过程中，平衡的肾素-血管紧张素系统信号传导对突触可塑性、学习能力以及脑血管控制都具有重要作用，这说明帕金森病的病理表现实际上是这种生理平衡的丧失，而非单纯某个通路的激活。然而，在帕金森病这类神经退行性疾病中，这种平衡被打破，导致血管紧张素II/血管紧张素1型受体信号过度活跃，同时那些具有保护作用的肾素-血管紧张素系统相关通路也会失效（Labandeira-Garcia等，2024；Valenzuela等，2016）。越来越多的临床和流行病学研究都支持肾素-血管紧张素系统在帕金森病中的作用（Labandeira-Garcia等，2021；Lu等，2015）。荟萃分析表明，通过使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂这类肾素-血管紧张素系统抑制剂，可以抑制血管紧张素II引发的神经炎症、氧化应激以及多巴胺能神经元退化，从而在一定程度上降低帕金森病的发病风险，尽管降幅较小（Xu等，2025）。值得注意的是，那些能够穿透血脑屏障的血管紧张素受体阻滞剂可以通过神经元和胶质细胞的细胞外囊泡发挥神经保护作用。这表明，针对疾病的根本机制进行治疗，而不仅仅是缓解症状，具有很大的潜力，也凸显出在帕金森病治疗中针对肾素-血管紧张素系统的作用具有重要意义（Villapol & Saavedra, 2015）。尽管目前已经在这一领域取得了不少进展，但肾素-血管紧张素系统功能失调在帕金森病发病机制中的作用机制尚未完全明确。此外，接受肾素-血管紧张素系统调节疗法的帕金森病患者的长期预后以及相关疾病机制也仍不十分清楚，这就需要进一步的临床研究来加以探索（Al-Kuraishy等，2024）。虽然针对肾素-血管紧张素系统进行治疗是一种可行的疾病靶向疗法，但关于其背后的分子机制、合适的治疗靶点以及针对该系统各组成部分进行治疗的益处等问题，仍有许多未解之谜。本综述旨在结合现有的临床前、临床及流行病学证据，深入探讨当前关于肾素-血管紧张素系统在帕金森病中作用机制的认识，总结现有研究成果，介绍新的研究理念，同时指出那些需要进一步研究的重点领域，为将针对肾素-血管紧张素系统的策略转化为有效的帕金森病疾病改良疗法提供参考。
章节节选
大脑中的肾素-血管紧张素系统概况
肾素-血管紧张素系统是一个功能多样的激素系统，传统上被认为通过酶、激素和受体之间的协同作用来调节全身的血压、电解质平衡以及血管阻力。经典意义上的全身肾素-血管紧张素系统作为一个内分泌轴，其中肾素、血管紧张素原、血管紧张素II以及血管紧张素转换酶共同参与维持心血管和肾脏的平衡功能（Bild等，2022a）。由肾小球入球小动脉旁的肾素细胞释放出的肾素会催化
血管紧张素II–NADPH氧化酶–引发的多巴胺能神经元退化
血管紧张素II-血管紧张素1型受体信号传导与帕金森病病理之间的一个共同机制在于，它能够通过激活NADPH氧化酶来大量产生活性氧，这一变化打破了原本由大脑中肾素-血管紧张素系统平衡活动所维持的严格调控的氧化还原信号传导机制，进而引发一系列正反馈的氧化还原级联反应，选择性损害黑质纹状体中的多巴胺能神经元（Labandeira-Garcia等，2024a）。在黑质中，血管紧张素II-血管紧张素1型受体的激活会
肾素-血管紧张素系统调节剂的血脑屏障通透性及其治疗效果
流行病学研究和临床前研究的结果都表明，将肾素-血管紧张素系统作为帕金森病的神经保护治疗靶点具有重要意义。在这一背景下，决定治疗效果的关键因素就是药物能否穿透血脑屏障，因为帕金森病中的多巴胺能神经元退化、神经炎症以及氧化应激主要发生在中枢神经系统内。多项实验研究表明，那些无法有效穿透血脑屏障的肾素-血管紧张素系统调节剂并不具备显著的神经保护作用，
结论与未来研究方向
需要强调的是，不能仅仅将大脑中的肾素-血管紧张素系统视为致病的驱动因素，而应将其看作一个具有双重调节功能的系统，它的生理功能对于维持神经元平衡至关重要。综上所述，大脑中的肾素-血管紧张素系统在帕金森病的病理过程中发挥着重要作用，它参与了多巴胺能神经元退化、氧化应激、慢性神经炎症、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经元易损性以及多系统网络功能紊乱等多种关键病理过程的调节
未引用参考文献
(Al-Qahtani等，2024；Arnold等，2013；Benicky等，2009；Birk等，2021；Blaho等，2017；Chaparro-Cárdenas等，2025；Chatzipieris等，2025；Duan等，2024；Ismael和Ishrat，2022；Klinkovskij等，2023；Kucuk等，2002；Kundu等，2016；Labandeira等，2022b；Labandeira-Garcia和Parga，2022；Lopez-Lopez等，2023；Madani等，2024；Martínez-Pinilla等，2015；Meredith等，2015；Osipov等，2024；Paloczi等，2018；Pang等，2012)
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
特别感谢ISFCP主席Parveen Garg先生，感谢他为我们提供了出色的研究平台。如果没有他的大力支持，这项研究就无法顺利开展。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能被视为会影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
